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监管变局:罕见肾病—IgA肾病在研新药及临床进展
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来源:新浪医药新闻
  2018-10-16
根据全球领先的医药市场研究机构EvaluatePharma旗下EP Vantage近日发布的一则新闻,临床要求的放松鼓励了更多的新药项目进入IgA肾病管线;其中,来自瑞典Calliditas公司基于类固醇的方法看起来特别有希望。

       根据全球领先的医药市场研究机构EvaluatePharma旗下EP Vantage近日发布的一则新闻,临床要求的放松鼓励了更多的新药项目进入IgA肾病管线;其中,来自瑞典Calliditas公司基于类固醇的方法看起来特别有希望。

       EP Vantage指出,在2017年初,美国食品和药物管理局(FDA)首次同意可采用一种新的替代指标用于IgA肾病(一种罕见的慢性肾 脏疾病)新药的监管批准。这项决定提高了大幅缩短开发时间表的可能性,虽然并没有完全放开闸门,但现在IgA肾病管线看起来相当健康,有多个药物进入了中后期开发阶段。

       目前有2个药物已处于关键性III期临床,分别为Omeros公司的OMS721和Calliditas公司的Nefecon,相关数据要到2020年才能获得。不过,在过去几周,该领域的多个竞争对手纷纷更新了各自的新药项目,其中包括Omeros公司正在进行的一项II期研究的不甚理想数据。

       IgA肾病是由于异常的免疫球蛋白A(IgA)抗体在肾 脏内滞留(特别是肾小球),引起炎症,并随着时间推移,对肾 脏造成不可修复的损害。该病以血尿、蛋白尿为主要表现。

       IgA肾病被称为“沉默的杀手”,通常进展非常缓慢,但严重程度却变化很大。有些患者中,该病可能多年不被察觉,高达40%的确诊患者最终会进展为终末期肾病(ESRD),不得不接受肾 脏替代治疗,但这可能需要20年才会发生。

       目前在研新药项目的目标人群是那些存在肾衰竭高风险的患者群体,这类患者通常具有顽固的高水平的蛋白尿和持续恶化的肾功能。估计肾小球滤过率(eGFR)被认为是评估肾损害的一个相当可靠的指标,但由于IgA肾病患者的病情进展如此之慢,因此证明任何干预措施的有效性在历史上都是一个非常长期的挑战。

       因此,关注点就落在了蛋白尿上,该指标可能下降的相对较快。在2016年9月,Calliditas公司与美国塔夫茨大学科学家发表的一项研究成果(尿蛋白早期改变作为IgA肾病研究的替代终点:个体患者Meta分析),为建立IgA患者尿蛋白水平与后期事件(如ESRD)之间的关联性发挥了重要作用。2017年初,Calliditas公司率先赢得FDA的支持,将蛋白尿变化作为一项III期肾病研究的主要终点。

       然而,达到蛋白尿替代指标终点也只是会获得FDA的加速批准。若想获得进一步的完全批准,则必须证实肾功能方面的受益:即eGFR替代终点,该指标对肾衰竭具有高度预测作用。

       领跑者

       新药研发方面,Calliditas公司因成功完成了迄今为止规模的随机临床研究,而成为了该领域的领头羊。一项入组了150例患者的IIb期研究结果显示,该公司药物Nefecon显著降低了蛋白尿并稳定了肾功能(采用eGFR评价),而安慰剂组患者蛋白尿升高,肾功能下降。

       Nefecon是一种口服剂型的类固醇布地奈德(budesonide),通过胶囊形式递送,该胶囊被设计为在回肠中释放活性药物成分,这是派伊尔结(Peyer patch,PP结)最密集的部位。派伊尔结是肠黏膜免疫系统的重要组成部分,是小肠粘膜内的一组淋巴滤泡,被认为是异常IgA抗体的来源。

       Calliditas首席执行官Renée Aguiar-Lucander对EP Vantage表示,通过在这一区域释放一种强效的自身免疫抑制剂,Nefecon有望成为一款疾病修饰疗法,从一开始就阻止异常IgA抗体的产生。

       全身性类固醇泼尼松疗法有时用于治疗晚期IgA肾病,其机制相似,但**很大。布地奈德的生物利用度要低的多,Calliditas公司希望患者在疾病过程中可以更早地得到治疗,并且副作用要少的多。目前,该公司已经着手在一项全球性III期临床研究中验证这一切,该研究很快将开始首例患者治疗。

       追随者

       Omeros公司的药物OMS721在早期研究中也使蛋白尿显著下降,但该公司根据仅有的4例患者的数据推算,而将OMS721推进III期临床,已被认为过于鲁莽。OMS721是一种单抗药物,靶向MASP-2(甘露聚糖结合凝集素[MBL]相关丝氨酸蛋白酶-2),这是一种促炎蛋白,参与补体系统MBL(甘露糖结合凝集素)途径的激活。上周发布的II期研究数据表明,OMS721对蛋白尿的影响与安慰剂相似,这引发了关于这种机制与肾 脏疾病相关性的严重质疑。

       与OMS721相比,Reata的药物bardoxolone看起来更有希望些,该药上个月在入组了23例IgA患者的II期研究PHOENIX中获得了令人鼓舞的数据,该研究的其他队列数据同时也为bardoxolone治疗另外一些类型肾 脏疾病的疗效提供了证据,如Alport综合症、常染色体显性多囊肾病及1型糖尿病慢性肾 脏病(T1D CKD)。据eGFR的测定数据,bardoxolone在12周治疗期间明显逆转了肾功能下降,Reata公司已决定将该药IgA肾病适应症推进至后期临床开发。

       bardoxolone被认为是通过激活Nrf2发挥作用,Nrf2是参与促进抗氧化和抗炎反应的转录因子。不过有点意外的是,Reata公司专注于该药改善肾功能的能力,而不是控制蛋白尿。

       Reata公司首席执行官Warren Huff告诉Vantage,我们不担心蛋白尿终点,因为bardoxolone通过关闭肾小球中的炎症直接影响GFR,该药治疗的是肾 脏中的炎症通路和线粒体功能障碍。

       然而,事实是bardoxolone并没有降低尿蛋白水平,今年2月发表于《美国肾 脏学会杂志》的一篇文章指出,一些研究已经发现该药反而使尿蛋白水平上升了,这引起了业界的担忧。此外,几年前,bardoxolone在治疗伴慢性肾 脏病2型糖尿病患者的大规模III期研究中被发现的显著升高的心力衰竭风险也是一个大问题。因此,Reata公司还需要在更大规模和更长期的临床研究中证实bardoxolone的有效性和安全性。

       其他竞争对手

       除了Reata公司之外,其他几个药企近期也将很快更新项目。其中,Apellis公司表示将在今年底之前报告来自APL-2研究的数据,该研究中包括一个IgA肾病队列。与Omeros公司一样,Apellis公司的药物APL-2也是瞄准的补体系统,不过据说APL-2可以击中补体系统的全部3条途径(经典途径、旁路途径、MBL途径),而不仅仅是MBL途径。

       另外,Rigel公司也将很快宣布其Syk抑制剂tavalisse是否会被进一步推进IgA肾病适应症。今年早些时候,该公司公布了令人失望的II期临床数据,不过该公司表示,在基线蛋白尿非常高的患者亚组中发现了一个积极信号。

       根据clinicaltrials.gov,诺华的药物LNP023将在2019年4月获得初步数据,该药也针对的是补体系统,具体为旁路途径。与此同时,默克在一项II期临床研究中调查atacicept治疗IgA肾病已有近2年的时间,该药是一种融合蛋白,可阻断2种据认为涉及各种自身免疫性疾病的B细胞激活因子。

       IgA肾病治疗方案的缺乏意味着任何有效疗法上市后都将取得商业成功。然而,这种疾病进展非常之缓慢,受影响群体横跨年轻、相对健康的患者至年长、更严重的患者。这意味着,即使存在一个新的替代终点加快了监管之路,更新颖的治疗方法成功通过临床研究并证明其长期用药的安全性将是至关重要的。

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