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试验失败!Opdivo用于小细胞肺癌面临巨大市场威胁

https://www.cphi.cn   2018-10-17 07:25 来源:新浪医药新闻 作者:范东东

此前,百时美施贵宝公司药物Opdivo(nivolumab)用于治疗疾病进展期的小细胞肺癌(SCLC)二线或多线治疗的补充申请已获得美国FDA批准。当时FDA是基于CheckMate-032的I/II期临床试验结果做出的结论,但由于日前CheckMate-331试验失败的消息公布,可能会使该药物的未来发展蒙上一层阴影。

       此前,百时美施贵宝公司药物Opdivo(nivolumab)用于治疗疾病进展期的小细胞肺癌(SCLC)二线或多线治疗的补充申请已获得美国FDA批准。当时FDA是基于CheckMate-032的I/II期临床试验结果做出的结论,但由于日前CheckMate-331试验失败的消息公布,可能会使该药物的未来发展蒙上一层阴影。

        今年8月,美国FDA批准了Opdivo用于治疗经过铂类化疗和至少一种其它疗法治疗过的转移性SCLC,批准是基于总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)的加速批准。上周,百时美施贵宝确认Opdivo小细胞肺癌试验Checkmate-331的失败,引发了外界对该药物发展的担忧,比如FDA是否会撤回批准等问题。分析人士认为,美国FDA可能不会撤销Opdivo的批准申请。毕竟,之前三次关于免疫疗法的验证试验失败都没有导致批准撤销。

       而且美国FDA不愿意改变主意是有例可寻的,在审批治疗尿路上皮膀胱癌的药物方面,5种抗PD-L1药物在加速批准期间获得了监管审批绿灯。在Tecentriq确认研究失败的17个月后,批准都未遭到撤销。FDA唯一采取的措施是,敦促医生在给患者使用Tecentriq药物时,不要超出其适用标签的规定范围。同样地,FDA还保留了默克Keytruda对胃癌和头颈癌的加速批准,尽管去年在该药物在这些疾病的临床试验Keynote-061和Keynote-040中都失败了。

       因此,尽管Checkmate-331(二线试验)未能产生总体生存优势,但在Checkmate-032的缓解率支持下,Opdivo单药作为三线SCLC治疗的标签仍可能得到保留。Checkmate-331临床试验于2015年6月启动,原计划入组480例患者,实际入组803例患者,所有患者被随机分为两组,分别接受Opdivo静脉注射治疗、Topotecan或Amrubicin(拓扑替康或氨柔比星)化疗。该项试验的主要终点是治疗12个月后的总体生存率(OS),次要终点是无进展生存(PFS)以及ORR。

       外界认为造成试验失败的一个可能原因是,招募的患者中肿瘤PD-L1高表达患者不足;在Keynote-158试验中,Keytruda的疗效在PD-L1阳性受试者身上发生了强烈反应。Checkmate-331招募所有类型患者,但百时美施贵宝没有说明患者PD-L1状态在基线时的水平分布情况。

       小细胞肺癌约占肺癌的20%,恶性程度高,倍增时间短,转移早而广泛,对化疗、放疗敏感,初治缓解率高,但极易发生继发性耐药,容易复发。且该病早期诊断困难,进展非常迅速,通常被诊断发现时已经是晚期。而IV期SCLC在确诊后的5年生存率仅有2%,治疗前景不容乐观。

       其实在今年6月,罗氏宣布其Tecentriq已经先一步在IMpower133临床试验的中期分析达到共同主要终点。研究证明,与单独化疗的患者相比,一线PD-L1抑制剂atezolizumab联合化疗可改善广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的OS和PFS。联合方案的不良事件与单药治疗的已知**一致,研究者没有观察到新的安全信号。该药物是首个评估免疫联合疗法用于ES-SCLC的一线治疗取得OS和PFS阳性结果的 III 期研究。

       2017年,Opdivo的劲敌Keytruda公布了其1b期KEYNOTE-028的试验结果,在广泛转移的小细胞肺癌患者中总体反应率达到33%,默沙东对其前景十分乐观。但随后其Keynote-158的临床试验部分结果没能再获得更大的进展。

       百时美施贵宝更应该担心的是:即使Opdivo被允许保留其三线SCLC标签,但大多数复发患者可能会选择接受一线治疗药物Tecentriq。问题并未就此结束,默克和阿斯利康很快就将公布一线试验数据,而百时美施贵宝Checkmate-451试验也即将获得试验结果。这一试验至关重要,Checkmate-451不是一个纯粹的前线试验,而是涉及一线标签市场维护的试验。在试验结果理想的情况下,百时美施贵宝可以依靠医生首先进行化疗,然后在化疗起效时添加Opdivo。

       实际上,这种期望不太可能实现,因为Impower-133试验已经证实SCLC患者应该在维持治疗阶段之前,立即选择化疗与Tecentriq联用。因此,尽管FDA可能不会撤销此前Opdivo的申请批准,但Opdivo未来在SCLC疗法的地位是否可以持续,是该药物面临的更明显的问题。

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Opdivo 小细胞肺癌 试验失败
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