2018年10月8日，Inovio公司宣布成功进行了首个dMAb (DNA-encoded monoclonal antibody) (针对免疫检查点CTLA-4)药物的动物试验，该研究成果发表在Cancer Research中，题为《Synthetic DNA-encoded monoclonal antibody delivery of anti-CTLA-4 antibodies induces tumor shrinkage in vivo》。

       2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·P·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在癌症疗法以及免疫负调控的抑制领域所作出的贡献。这让在肿瘤治疗中炙手可热的--肿瘤免疫疗法，更添一笔旺火。针对T细胞检查点分子CTLA-4和PD-1的免疫疗法已经在全球进行了癌症治疗，取得了极好的成功。但是高昂的治疗费用大大限制了这些药物在全球的使用，其高昂的价格往往是由于制造抗体的复杂工艺以及患者所需的高剂量造成的。

       dMAb技术平台

       Inovio公司使用dMAb(DNA-encoded monoclonal antibody)技术开发针对免疫检查点抑制剂的单克隆抗体的新疗法。该技术主要开发一种合成的、序列优化的DNA质粒，该质粒编码抗小鼠CTLA-4单抗，当它直接进入体内后由dMAb提供的遗传指令使患者自身的细胞成为制造治疗性单克隆抗体产物的工厂，即自身细胞主动表达抗体。在进入人体后借助于电穿孔装置来增强DNA质粒摄取，这样即使单剂量也能够显着和延长的抗体表达，增加其对肿瘤的疗效。

       Anti-mouse CTLA-4 DMAb design

       临床试验与结果

       该临床试验取得了突破性的实验结果，针对小鼠CTLA-4分子的高度优化的dMAb可在体内稳定表达，并观察到小鼠体内的肿瘤组织明显缩小。该方法会大大刺激小鼠体内CD8 + T细胞浸润，实现了多种小鼠肿瘤模型的肿瘤清除。

       Anti-tumor activity of anti-mouse CTLA-4 DMAb in Sa1N and CT26 Tumor molels

       研究人员接着开发了人类检查点抑制剂分子在小鼠体内的表达以及它们激活人类T细胞的抗肿瘤免疫能力。研究表明编辑人Ipilimumab和Tremelimumab的优化dMAb在体内有效表达，分别为85μg/ mL和58μg/mL，并在血清中维持高于15μg/ mL超过一年之久。增强人T细胞的活化，具有抗肿瘤的潜力。

       Functionality of human anti-human CTLA-4 DMAbs

       Inovio公司的研究和开发高级副总裁Laurent Humeau博士说："尽管传统的单抗代表了生物技术市场中最成功的部分之一，销售额超过500亿美元，但是其制造复杂性和治疗时的高剂量可能会限制这项技术的广泛应用。Inovio的dMAb产品可能改变这一限制。这项新发布的研究数据进一步支持dMAb平台可以扩展到针对癌症治疗。我们计划2019年dMAb进入人体临床试验。"

       论文的作者David B. Weiner博士和癌症研究所Smith Charitable Trust教授说："我们的工作首次证明了我们可以使用合成DNA技术在体内表达针对检查点抑制剂分子，来影响肿瘤生长。我们发现dMAb技术可能是肿瘤免疫治疗中的一个强有力的补充。在我们的临床研究中，dMAb实现了与传统单克隆抗体相当的抗肿瘤活性，同时通过更简单的方法提供，可以为检查点抑制剂扩大目标使用群体提供帮助。"

       Inovio公司目前已经进行了多项研究，表明其dMAb候选药物能够治疗多种病毒，如流感，登革热，基孔肯雅热和HIV等。笔者认为：该方法为免疫检查点治疗提供了一种新方法，有可能扩大患者对这种突破性免疫疗法治疗癌症的途径。

       参考来源：

       1. https://www.streetinsider.com/Corporate+News/Inovio+Pharma+%28INO%29+Successfully+Develops+First+DNA-Encoded+Monoclonal+Antibody+Checkpoint+Inhibitor+and+Demonstrates+Tumor+Shrinkage+in+Preclinical+Studies/14682821.html

       2. http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/10/02/0008-5472.CAN-18-1429.full-text.pdf

       笔者简介：长林，轻工技术与工程硕士，从事抗体生物新药研发方面的工作，一个勉励前行的医药工作者。