德国制药巨头默克（Merck KGaA）与合作伙伴辉瑞（Pfizer）近日在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio（avelumab）一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的III期临床研究JAVELIN Renal 101的详细数据。

      该研究是一项全球性、多中心、随机（1:1）研究，在886例晚期RCC患者中开展，评估了Bavencio联合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要目的是证明Bavencio+Inlyta组合疗法在延长PD-L1阳性晚期RCC患者无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）优于Sutent（sunitinib，舒尼替尼）单药疗法。研究中，Bavencio+Inlyta治疗组接受每2周一次静脉输注Bavencio（10mg/kg）以及每日2次口服Inlyta（5mg），Sutent单药组接受每日1次口服Sutent（50mg），每治疗4周停药2周。

      Sutent是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。由独立数据监测委员会（DMC）开展的一项中期分析结果显示，与Sutent单药疗法相比，Bavencio+Inlyta组合疗法在PD-L1阳性（表达水平≥1%，主要目标）患者群体以及整个研究群体（不论PD-L1表达如何，次要目标）中均使疾病进展或死亡风险显著降低，具体为：PD-L1阳性群体疾病进展或死亡风险显著降低39%（中位PFS：13.8个月[11.1，未达到] vs 7.2个月[5.7-9.7]；HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p＜0.0001），在整个研究群体中疾病进展或死亡风险显著降低31%（中位PFS：13.8个月[11.1，未达到] vs 8.4个月[6.9-11.1]；HR=0.69[95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001）。此外，确认的客观缓解率（ORR）方面，Bavencio+Inlyta治疗组为是Sutent单药组的2倍多（55.2% vs 25.5%）。更重要的是，该组合疗法的疗效与患者预后无关，在预后好、中、差患者中均表现一致。

      在中期分析时，OS数据尚未成熟。该研究将继续进行，以评估OS及其他终点。安全性方面，该研究中Bavencio、Inlyta、Sutent的不良事件与所有3种药物已知的安全概况一致，没有观察到新的安全信号。

      默克全球研发主管兼执行副总裁Luciano Rossetti表示，“来自该研究的积极结果支持了将免疫检查点抑制剂Bavencio与酪氨酸激酶抑制剂Inlyta联合用药一线治疗晚期RCC患者的潜力。同时也支持了我们将Bavencio与目前已获批的新药和新型制剂进行联合用药的坚定信念，这也是Bavencio整个JAVELIN临床开发项目的一个重点。”

      JAVELIN研究包括至少30个临床项目、8个III期临床研究，涉及超过15种不同肿瘤类型的8600多例患者。除了RCC，这些肿瘤类型还包括：乳腺癌、胃/胃-食管交界癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、默克尔细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌。

      基于上述中期分析数据，默克和辉瑞已计划向美国FDA和欧盟EMA提交一份监管申请文件，并计划与全球其他监管机构讨论这些结果。在美国，FDA于2017年12月已授予Bavencio+Inlyta一线治疗晚期RCC的突破性药物资格。尽管目前已有可用的治疗方法，晚期RCC患者的预后仍然很差。据估计，大约有20%-30%的患者在首次确诊时已处于转移阶段，转移RCC患者的5年生存率约为12%。

      Bavencio属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。辉瑞于2014年11月与默克签署高达28.5亿美元协议，进军PD-(L)1领域。2017年3月，Bavencio获美国FDA批准上市，成为全球首个治疗转移性默克尔细胞癌（mMCC）的免疫疗法，这是一种比黑色素瘤预后更差的侵袭性皮肤癌。

      一线治疗肾细胞癌竞争升级

      值得一提的是，本次ESMO会议上，默沙东也公布了其PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda联合Inlyta一线治疗晚期RCC的关键性III期临床研究KEYNOTE-426的数据。中期分析数据显示，与Sutent单药相比，Keytruda与Inlyta联合治疗在OS、PFS、ORR方面均表现出统计学显著和临床意义的改善。更重要的是，OS、PFS 和ORR在所有风险群体中与PD-L1表达水平无关。

      另一方面，百时美施贵宝（BMS）也公布了免疫肿瘤学组合疗法Opdivo+Yervoy一线治疗晚期或转移性RCC的III期临床研究CheckMate-214的积极数据，数据显示，与Sutent单药治疗相比，Opdivo+Yervoy治疗组PFS显著延长。

      今年4月，BMS的Opdivo+Yervoy免疫组合已经获美国FDA批准，一线治疗中高危晚期RCC，该组合已成功取代辉瑞Sutent和Exelixis公司的Cabometyx（cabozantinib）等传统TKI成为一线RCC的护理标准。

      但值得注意的是，Opdivo+Yervoy仅在中高危RCC患者中疗效超越Sutent，而在预后良好的RCC患者中优势并不明显。因此，默克/辉瑞的Bavencio+Inlyta组合在低、中、高危RCC患者中具有的一致疗效可能是一个优势。