【新闻事件】：今天吉利德宣布将以5000万美元首付、总值可达17亿美元与合成致死平台企业Tango达成合作意向。Tango将负责寻找和确证靶点，而吉利德将获得最多5个合作项目的全球权益。但这个合作不包括Tango现在的最领先主打产品，另外Tango还有两个产品在美国市场的共同开发权益。

       【药源解析】：Tango是Thirdrock支持的生物技术公司，去年获得5500万美元A轮支持，核心技术是通过CRISPR敲除基因寻找合成致死配对。美国有句俗语叫it takes two to tango，公司名字估计来自于此。合成致死是个非常古老的概念，最早来自蝴蝶基因研究显示父母各缺失一个基因不影响生存、但同时继承两个变异基因的后代无法生存。这个概念后来扩大到肿瘤，有些肿瘤很难被杀死可能是需要同时失去两个基因才能死亡、或被免疫系统清除。这个原则已经通过PARP抑制剂在BRCA变异人群的疗效得到概念验证，但系统寻找合成致死配对进展缓慢。现在已知人体细胞约有2000基因对生存至关重要，但有多少肿瘤合成致死配对现在未知。

       以前一个主要障碍是缺少大规模选择性敲除基因的技术。siRNA曾经是主要工具，但RNA不能完全敲除基因、选择性也没有预想的高。最近CRISPR技术的出现有望彻底改变这个局面，Tango的创始人包括MIT的CRISPR专家Tim Lu和前一阵因COI问题从Sloan辞职的肿瘤大佬Jose Baselga。吉利德关心的是免疫疗法组合，即哪些基因被抑制后可以增加免疫疗法的敏感性。吉利德虽然从Kite收购了CAR-T药物，但目前没有PD-1药物，所以这个合作也可能催生一个PD-1收购。当然他们也可能开始完全不同的方向，如寻找哪些基因可以帮助RAS变异肿瘤免疫逃逸。

       肿瘤到了恶性阶段通常不止一个基因出了问题，所以单靶点药物除了格力维这样个别例子疗效都有限，PD-1药物可以算一个极端例子。肿瘤或者需要联合治疗或者需要多靶点药物。合成致死虽然是靶向两个蛋白，但与选择性差的多靶点药物还是有区别。前者依靠两个蛋白其中之一在基因水平变异，所以这个靶点的变化选择性很高，而多靶点药物通常对两个靶点的同族蛋白选择性都较差。当然这本身不一定是坏事，但令筛选、评价、和开发更加复杂。多靶点药物的优势是不容易耐药、如同吞下氰 化 钾对头部开一枪后从悬崖跳下，根本没有耐药机会，但问题是现在的技术难以找到只对肿瘤生存重要的靶点而不影响正常细胞。现在一个在RNA水平靶向多个蛋白的技术是miRNA，有些**miRNA可以敲低多数肿瘤生存基因而对正常细胞影响较小，是个值得关注的方向。

       选择性一直是肿瘤药物的核心问题，虽然早期疗法很不精准但即使广谱细胞毒 药物对不同肿瘤的治疗窗口也不同、也有适用人群。后来靶向疗法、生物标记技术的出现令寻找安全、敏感人群更加科学化，现在已有高度精准的泛组织抗癌药上市或接近上市（如TRK、RET抑制剂）。靶向递送也在一定程度上增加了治疗窗口。合成致死理论上可能更精准、因为敏感人群是准确定义的；治疗窗口也可能更大，因为只有同时失去两个基因才会产生**。这如同两条有无数点的直线相交只有一点，所以如果AB是合成致死配对即使靶向蛋白A的药物选择性不高也不会对没有缺失蛋白B的正常细胞产生**。当然硬币的反面是耐药可能也更加容易，因为只要其中一个蛋白功能得到补偿即可以产生耐药。但因合成致死策略理论上更具精准性和安全性，也令很多难成药靶点如RAS、p53可以被间接靶向。CRISPR技术的出现令大规模寻找合成致死配对成为可能，这是个值得投入的方向。