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灵活、稳定、抗肿瘤能力强——拜耳新型ADC药物为肿瘤治疗提供新途径

https://www.cphi.cn   2018-11-05 10:22 来源:CPhI制药在线 作者:Tumour

近日,来自的德国拜耳公司的科学家在Angewandte Chemie杂志上描述了由抗体和吡咯纺锤体蛋白抑制剂(KSPis)偶联的一种新型抗体偶联药物,改变两者之间的Linker,可以调节具有细胞**药物的活性,体外和动物实验结果表明对多种癌症均有良好的疗效。

       抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。在设计上,ADCs一般包含三个部分,分别为抗体、细胞毒活性药物负荷和把两者连接起来的Linker,三者均对ADCs药物的疗效有着重要的影响和作用。理想的ADC药物设计需要考虑合适的肿瘤抗原与抗体、恰当的连接抗体与细胞毒 药物的Linker和良好的细胞毒 药物负载。

       有效的载荷应具有高度的药效学作用,无免疫原性,这在癌症治疗中尤其重要。因为使用的细胞**药物往往会干扰体内所有细胞的调节机制,导致免疫防御功能受损、脱发和恶心等副作用。因此,治疗的方式是在引发细胞**作用前直接将负载的**药物引入肿瘤细胞。ADCs在血液循环中必须通过理想的Linker与有效负荷结合,在抗体循环中保持足够稳定,使抗体和负荷始终连接在一起,抗体与特定的结合位点(抗原)的结合,被癌细胞摄取,利用抗体的药物动力学特性将其负载的有效载荷带入癌细胞。在那里,这种药物通过酶的释放来执行其针对癌细胞的破坏性任务,健康的细胞在很大程度上没有受到干扰。

       近日,来自的德国拜耳公司的科学家在Angewandte Chemie杂志上描述了由抗体和吡咯纺锤体蛋白抑制剂(KSPis)偶联的一种新型抗体偶联药物,改变两者之间的Linker,可以调节具有细胞**药物的活性,体外和动物实验结果表明对多种癌症均有良好的疗效。

KSP抑制剂诱导细胞死亡的原理

       图1:KSP抑制剂诱导细胞死亡的原理[来源:参考文献1]

       不得不说,目前成功应用于ADC药物的有效载荷还是非常有限的。拜耳的研究人员这次利用一种新型的细胞**药物来进行试验,这种**药物作用的机制与传统的细胞抑制药物不同,它可以攻击细胞周期来发挥作用,是一种新型的基于吡咯的纺锤体蛋白(KSP)抑制剂。在细胞分裂过程中,KSP是一种ATP依赖的机动蛋白,在中心体分离过程中起着关键作用。阻断这一过程会产生很强的抗肿瘤作用。即使是非常低剂量的抑制剂对广泛的癌症细胞系也是非常有效的。Lerchen和他的同事已经证明这种技术可以用来制造高活性的抗体偶联物。使用不同的抗体可以使它们针对不同类型的肿瘤。

       研究人员能够通过稳定的Linker将KSPi连接到抗体的多个附着点,从而防止偶联KSP的早期分离。只有在肿瘤细胞内,Linker才会被酶分离,释放抑制剂。不同的Linker可以使KSP抑制剂产生不同的细胞**,以便它们的活性可以根据特定的要求进行调整。不能从细胞中排出的抑制剂在肿瘤细胞中积累,延长其活性期。可以排出的抑制剂可能会进入邻近的肿瘤细胞,这在治疗含有异源型抗体结合位点的肿瘤方面特别有用。

       新的偶联物在体外非常有效,并被证明在肿瘤模型中对体内各种适应症都有效。在人膀胱肿瘤模型小鼠实验中,这种新型抗体偶联药物使肿瘤完全缓解--副作用最小。

不同小鼠肿瘤模型中基于KSPi新型ADC疗效显著

       图2:不同小鼠肿瘤模型中基于KSPi新型ADC疗效显著[来源:参考文献2]

       从目前来看,KSPis已经被证明是一类多功能的新型有效载荷,可用于产生针对HER-2和TWEAK 受体的高效选择性ADC。小分子KSPi在Linker连接上具有很高的灵活性、稳定性和强的抗肿瘤活性。因此,以KSPi为有效载荷的ADCs为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新方法,未来将在更多的癌症类型中作进一步评估。

       参考文献:

       1. Vijapurkar U, Wang W, Herbst R. Potentiation of Kinesin Spindle Protein Inhibitor-Induced Cell Death by Modulation of Mitochondrial and Death Receptor Apoptotic Pathways[J]. Cancer research, 2007, 67(1): 237-245.

       2. Lerchen H G, Wittrock S, Stelte‐Ludwig B, et al. Antibody-Drug Conjugates with Pyrrole‐Based KSP Inhibitors as the Payload Class[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2018.

       笔者简介:Tumour,生物化工专业硕士,目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发,工作之余关注医药行业动态和进展,一点笔墨,一缕拙见,一个不断前行的医药人。

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