近年来，基因治疗已经在罕见遗传病、癌症和病毒感染等适应症上显示出一定的疗效。经历了一段长时间的沉寂与挫败后，基因疗法迎来了崭新的活力。就在去年，FDA批准了首个治疗罕见遗传性视网膜疾病的基因疗法Luxturna®。

       大多数人对其基因治疗的前景是十分看好的，融资数额也屡创新高。制药巨头们也不得不正视当前的发展形势，传统商业模式面临越来越大的挑战和市场压力。考虑到落后就会挨打这一经久不衰的道理，纷纷插足生物制药行业，它们其中有的是通过吞并小公司来扩大研发管线，有的是直接通过建立相关部门来获得长足的发展。

       无论是哪种形式，都是对未来公司发展的重大布局。

       今年8月，Pharm Exec（美国医药经理人）公布了全球制药50强排名，该数据基于顶级制药公司2017年处方药（包括仿制药）的销售额。我们不妨从当下制药十强的基因治疗布局，来窥探基因治疗行业的哪些方面更有可能获得重大发展，包括制药巨头的青睐。

       全球制药十强名单

       Top1 辉瑞

       今年1月，辉瑞以1200万美元的预付款收购 Sangamo治疗运动神经元疾病的基因疗法，将用锌指转录因子（ZFP-TFs）基因疗法来治疗C9ORF72基因突变引起的神经变性疾病。同时，这笔交易也包括 1.5 亿美元的潜在里程碑付款。

       此前，两家公司已就A 型血友病基因疗法SB-525进行了合作，正在进行1/2期临床试验。根据协议，辉瑞先向Sangamo支付7000万美元预付款，而Sangamo将利用这笔资金完成的1/2期临床研究以及一些生产管理方面工作。此后，辉瑞公司将全权负责后续的临床研究、生产、商业化工作以及与其有关的产品开发。

       4月，辉瑞宣布启动“迷你”抗肌萎缩蛋白基因疗法PF-06939926治疗罕见肌肉疾病杜氏肌营养不良症（DMD）的1b期临床试验，预计该研究的早期数据将于2019年上半年完成。

       7月，辉瑞与Spark Therapeutics合作启动一项3期临床研究，以评估Spark公司针对B型血友病的基因疗法Fidanacogene elaparvovec（又称SPK-9001/PF-06838435）的有效性和安全性。根据两家公司的协议，辉瑞将独自承担与B型血友病基因治疗计划相关的任何产品的临床研究、监管事宜、生产及全球商业化。

       此外，辉瑞还与默克研发PD-L1抗体Avelumab，双方正在推进溶瘤病毒联合PD-L1抗体的更多临床试验。7月，成功牵手梅奥诊所嫡系部队Vyriad，正在一项1期临床 研究中评估溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Avelumab治疗转移性结直肠癌的安全性与有效性。

       Top2 诺华（Novartis）

       今年1月，诺华与Spark Therapeutics签订了许可和供应协议，涵盖Luxturna在美国以外市场的开发、注册和商业化权利。9月21日，诺华宣布欧洲人用药品委员会（CHMP）对Luxturna®持积极意见，有望成为欧洲首个针对遗传性视网膜疾病的基因疗法。

       4月，诺华87亿美元现金收购美国基因治疗公司AveXis，将其针对脊髓性肌萎缩症（SMA）的主要候选疗法AVXS-101也一并收入囊中，这是一种治疗三种类型SMA的基因疗法。10月18日，Avexis公司宣布已向FDA提交了AVXS-101用于1型SMA的生物制剂许可（BLA）申请。

       9月，诺华宣布，计划未来四年内其总部瑞士裁减约2200个工作岗位，主要涉及药品生产和市场部门，以提振盈利能力，和配合细胞与基因疗法生产基地工程的筹建。在此次裁员计划中，细胞和基因疗法领域不仅仅没有受到波及，还将新增450个职位。

       Top3 罗氏（Roche）

       5月，罗氏与4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布扩大研究协议，成为广泛的长期合作伙伴，以开发和推广多种眼科产品。这项合作的首个合作项目是4DMT的用于无脉络膜症（choroideremia）的玻璃体内注射候选药物4D-110，目前正在进行申请临床试验研究。其它候选药物也正在研发中，用于有重大医疗需求的视网膜疾病的治疗。

       此外，罗氏与默克研发的PD-L1抗体Avelumab已经上市，现在也在众多临床试验推进与溶瘤病毒的联合应用。

       Top4 默沙东（MSD）

       今年2月，MSD宣布通过其子公司以3.94亿美元收购澳大利亚溶瘤病毒公司Viralytics。该项收购完成后，Viralytics成为MSD的全资子公司，MSD获得Viralytics的主要候选产品CAVATAK（CVA21）的全部权利。乐普医疗曾于今年1月参股Viralytics，成为其第一大股东，现已全部转让MSD。

       PD-1抗体Keytruda以2017年38.09亿美元的销售额成为默沙东的当家花旦。在ESMO 2018年会上，CAVATAK联合Keytruda治疗晚期实体瘤（含非小细胞肺癌）的Ib期临床研究的数据显示，耐受良好，没有剂量限制性**，未接受过免疫治疗的PD-L1阴性/低表达患者中62%在联合治疗后第15天肿瘤细胞PD-L1表达显著增加。

       Top5 强生（J&J）

       今年1月，强生及其子公司杨森(Janssen Biotech)与宾大的基因疗法项目组签署了合作协议，将利用由宾大研发的腺相关病毒（AAV）载体、杨森研发的靶向阿兹海默病的抗体开展研究。

       5月，强生旗下公司杨森宣布已达成了一项最终协议，将以10亿美元收购生物医药公司BeneVir Biopharm。BeneVir利用其专有的T-Stealth溶瘤病毒平台，设计能够感染和破坏癌细胞的溶瘤病毒。杨森希望推进临床前候选药物，作为单独疗法或与其他免疫疗法联用，治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。

       Top6 赛诺菲（Sanofi）

       今年1月，赛诺菲确认将以116亿美元的价格收购从Biogen分离出来的、专注于血友病治疗的美国生物技术公司Bioverativ，结束了这家法国制药商长期以来的交易。

       5月，赛诺菲子公司Bioverativ和Sangamo联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。这意味着可以开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。

       多年来，赛诺菲与英国慢病毒载体开发商Oxford BioMedica（OXB）建立了深厚的合作基础，后者也是为诺华的CAR T产品Kymriah生产慢病毒载体的唯一供应商。2月，Bioverativ与OXB达成一项重要的新合作和许可协议，开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体，该协议包括许可Bioverativ使用OXB专有的LentiVector Enabled技术和其工业规模的制造技术。

       OXB与赛诺菲及其子公司的合作产品（图片来源：Oxford BioMedica）

       Top7 葛兰素史克（GSK）

       葛兰素史克无疑是在众多制药巨头中开发基因治疗的先驱。

       GSK拥有欧盟批准的第二款针对罕见遗传性疾病的基因疗法Strimvelis，但多年来销量不理想（欧洲每年仅诊断出15例新病例）。今年4月，该疗法已作为罕见病基因疗法组合打包出售给Orchard Therapeutics公司。作为交换条件，GSK也获得该公司19.9％的股权和董事会席位以及与该投资组合相关的未公开特许权使用费和商业里程碑付款。

       10月初，Orchard Therapeutics公司已申请首次公开募股（IPO），初步确定了1.725亿美元的IPO目标，这将成为今年生命科学的标王。

       GSK首席执行官Emma Walmsley曾表示，正在修剪该公司药物研发管线中可能存在的问题，并正在为其开发Strimvelis的罕见病部门寻找合作伙伴。GSK拒绝对潜在的合作者发表评论，称其“专注于找到合适的合作伙伴，以确保这些药物得到应有的关注。”

       Top8 艾伯维（AbbVie）

       艾伯维拥有全球最畅销抗炎药— —修美乐(Humira,阿达木单抗)，已获批用于多种自身免疫性疾病的治疗，2017年销售额高达184.27亿美元。但随着专利过期，更多生物仿制药的获批，未来，艾伯维需要更加强大的研发管线来支持其霸主地位。

       去年10月，艾伯维宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics达成全球性研发合作协议。根据该项协议，艾伯维有权获取3项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。

       今年2月，该公司宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作，将前者的单克隆抗体技术平台与全球临床开发能力，以及后者的腺相关病毒（AAV）载体技术相结合，共同开发编码抗tau蛋白抗体的AAV基因疗法，以治疗阿兹海默病等神经退行性疾病。

       Top9 吉利德（Gilead）

       吉利德致力于解决艾滋病、肝病的治疗，近年来在细胞疗法上也花了大手笔，并获得全球第二款CAR-T疗法。在博足眼球的同时，吉利德也正在寻求支撑研发管线的更多创新疗法。

       今年2月，吉利德旗下Kite Pharma宣布与Sangamo Therapeutics签订一项全球合作开发协议，基于Sangamo公司的锌指核酸酶（ZFN）技术平台开发下一代治疗不同肿瘤的自体和异体细胞疗法。吉利德以1.5亿美元的现金和30.1亿美元的里程碑款推动交易的完成。

       9月，吉利德与基因编辑公司Precision BioSciences宣布开展战略合作，旨在利用后者专有的ARCUS基因组编辑平台开发体内消除乙型肝炎病毒（HBV）的创新疗法。

       Top10 安进（Amgen）

       提到安进，很容易就联想到2015年美国FDA批准的首款溶瘤病毒疗法talimogene laherparepvec（T-VEC, Imlygic），用于黑色素瘤的局部治疗。T-VEC最初由BioVex公司研发，安进在2011年以4.25亿美元现金收购了BioVex。

       此外，由于近年肿瘤免疫疗法的兴起，T-VEC也活跃于众多联合研究中，包括联合检查点抑制剂等。2016年9月，安进联手意大利的Genenta Science开发癌症基因疗法，后者拥有一种造血干细胞的慢病毒载体基因治疗平台。