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       即将召开的免疫疗法协会年会摘要今天公布，据公开的部分信息看亮点有限。诸多在临床前显示较好疗效新靶点药物的早期临床效果一般，多数单方只有稳定疾病疗效、应答率不高。OMED和MRK的TIGIT抗体都几乎没有单方应答（0%、3%）、与PD-1组合应答也只有18%，MRK的Lag3抗体单方也只有6%应答率。TSRO的二代PD-1抗体应答与O、K看不出差别，诺华的STING激动剂与默沙东的类似药物境遇类似、85%患者已经因各种原因退出（主要是疾病进展）。2018年被称作细胞因子之年但ONCS的IL12制剂与PD-1联用只产生22%应答、低于预期，NKTR的NKTR214虽然观察时间比ASCO公布数据时延长近半年但应答率并无改善。倒是NANT的IL15与其受体的融合蛋白、所谓超级激动剂N-803在早期膀胱癌显示一定疗效，另外两个NK细胞疗法也显示一定疗效。此前已经公布的4-1BB、GITR、CSF1R、IDO、A2AR、OX40等靶点的数据也未能达到期望值，PD-1之后的IO药物开发不尽人意。

       药源解析

       为何已有IL2、检查点抑制剂、BiTE、CAR-T、溶瘤病毒等多种免疫疗法上市新IO靶点药物研发还如此困难呢？虽然有不少不同IO药物上市、但真正相对安全、广谱的只有PD-1。已上市的BiTE、CAR-T都是仅限于B细胞肿瘤，而CTLA4、IL2、溶瘤病毒都**较大，只能用于少数免疫原性的肿瘤如恶黑，唯一上市的溶瘤病毒还需要瘤内给药。所以PD-1应该算个极端个例，期待类似药物大规模出现本来就不现实。加上IO新靶点短时间内吸引大量投资、不利消息自然也在短时间内集中出现，更令人感到成功率偏低。

       组合疗法开发同样不容乐观。虽然现在有上千以PD-1为支柱的组合疗法在临床开发中，但目前为止只有化疗在肺癌和TNBC、TKI和VEGF在肾癌、和CTLA4在恶黑、肾癌的组合与标准疗法比显示优势，这个成功率不可持续。现在IO药物无论从基础研究、到临床前筛选、评价都存在不少空白，多数新机理要到二期临床才能真正揭开面纱。这令风险达到难以持续的程度。要改变现状需要所有人的参与，最关键的是大家要放弃一蹴而就找到广谱治愈性IO药物的不现实期望。肿瘤是高度异质性疾病，在部分肿瘤的部分亚型有效已经是巨大进步。尽管细分肿瘤会令市场变小但在目前技术水平较低的情况下这是最现实的选择，而支付系统因为晚期肿瘤的极度恶性也十分慷慨。TRK、RET、ALK抑制剂这样人群小但疗效显著的药物回报也相当可观。

       现在界定敏感人群主要靠机理相关生物标记如PD-L1表达水平，但这可能对于其它靶点还不够准确。我们对肿瘤驱动变异、肿瘤微环境（TME）、免疫细胞侵入TME程度与对IO药物敏感程度理解有限，这些细节会帮助寻找匹配机理。制药界也需要建立更可靠的评价系统，虽然动物模型不可能短时间内改善到可以准确预测临床应答、但更全面的生物学研究可以为已有动物模型数据提供更可靠的评价背景。厂家在重金投入之前对新颖机理要有更严格全面的评估，尤其是表达广泛、缺少人体基因学数据的靶点更需要严格把关，毕竟除了PD-1药物**是免疫疗法临床使用的最主要限制之一。科学探索当然都有风险，但PD-1后第一批开发新颖IO靶点的生物技术公司多数比峰值都已损失50%以上市值。这对投资者是重大打击，对IO药物的长期发展也非常不利。