国内免疫检查点抑制剂联合用药进展一览

https://www.cphi.cn 2018-11-07 22:31 来源：火石创造

自从上世纪50年代后期出现免疫监视学说，免疫检查点抑制剂逐渐成为抗肿瘤领域新的治疗热点，已经在包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤中表现出了临床有效性，目前FDA已批准七款免疫检查点抑制剂用于数十种适应症的治疗。

免疫检查点抑制剂已成肿瘤最吸金的领域之一

从2011年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab上市至今，免疫检查点抑制剂的市场份额从2012年的7.06亿美元迅速增长至2017年的114亿美元，约占全球肿瘤市场份额的10%，肿瘤免疫检查点抑制剂俨然已然成为肿瘤治疗最吸金的领域之一。

免疫检查点抑制剂联合用药可提高肿瘤应答率

由于人类肿瘤具有高度异质性，目前免疫检查点抑制剂单药仅在经典霍奇金淋巴瘤、促纤维增生性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、以及微卫星高度不稳定的癌症中表现出了较高的反应率（40%-80%），但在非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌等实体瘤上单药治疗时的应答率（10%～35%）有限，同时会产生不可避免的耐药问题，能够获得持久疗效的患者仍然为数不多。

近年来，免疫检查点抑制剂通过与其他药物联合用药，发挥肿瘤杀伤上的互补作用,克服I/O应答率不足目前已成为肿瘤免疫领域的研究热点之一。目前，免疫联合治疗策略包括免疫检查点抗体、化疗、放疗、抗血管生成药物、放化疗联合等等。

小结

肿瘤免疫检查点抑制剂的上市是肿瘤治疗的里程碑事件，以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示了较好的疗效，为特定人群提供了比以往更优的治疗方案，但此类药物也存在整体有效率不高，单药客观反应率多在20%-30%；单药用于一线治疗还有待研究等问题。基于这些局限性，联合疗法成为探索的热点，通过与其他疗法的联合使用提高疗效，同时改变一线治疗格局。

目前，肿瘤免疫检查点抑制剂相互联合使用，联合化疗已被证明可提高患者的反应率。在联合靶向药物时，虽然联合EGFR、ALK突变小分子靶向药物临床研究受挫，但免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物临床显示出了积极的疗效，与其他靶点药物联用如PARP抑制剂、MEK抑制剂、BTK抑制剂等也正在积极进行中。但肿瘤联合治疗也存在联合时序、剂量优化、药物经济学、副作用等问题，未来，对免疫治疗机理更精确的理解以及对临床疗效预测的生物标志物更好的识别或是联合治疗发展的关键。

根据临床试验平台数据显示，国内企业中目前已开展联合治疗试验的企业不足10家，且多集中在联合化疗用于非小细胞肺癌、食管癌等领域。不过国内企业也开始在联合小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂联合用药等联合治疗领域，在胃癌、肝癌、三阴性乳腺癌等适应症方面进行了积极探索。尽管联合疗法挑战依然存在，但已逐渐走向临床。

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抑制剂免疫检查点联合用药