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帕金森治疗新策略,有望2022年临床试验

https://www.cphi.cn   2018-11-08 13:14 来源:生物探索

帕金森作为全球第二大常见的神经衰退性疾病,影响着约2%的60岁以上人群。这一疾病的特征是大脑黑质区域中多巴胺能神经元的变性死亡、慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及由α-突触核蛋白错误折叠形成的路易小体的过度累积。

       帕金森作为全球第二大常见的神经衰退性疾病,影响着约2%的60岁以上人群。这一疾病的特征是大脑黑质区域中多巴胺能神经元的变性死亡、慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及由α-突触核蛋白错误折叠形成的路易小体的过度累积。

       发表于《Science Translational Medicine》期刊的这一最新研究由昆士兰大学的科学家们完成。他们以PD小鼠为模型证实,α-突触核蛋白累积会促进大脑小胶质细胞发生炎症反应。而口服抗炎药可以改善小鼠的运动机能,减缓神经炎症、损伤以及α-突触核蛋白累积。

       免疫系统过度活跃

       虽然目前的治疗方案可以改变患者的症状,但是并没有解决疾病本身。“PD的现有疗法,包括左旋多巴制剂和深部脑刺激,可以控制症状,但是对病理却几乎没有影响。” 团队负责人、Trent Woodruff副教授表示道。

       在帕金森早期,患者的大脑中小胶质细胞中会发生慢性炎症。在最新研究中,Trent Woodruff团队发现,NLRP3炎性小体在患者大脑中表达上调,特别是多巴胺能细胞丧失部位。慢性NLRP3激活可能是驱动PD病理学和多巴胺能神经变性的关键机制。

       小分子抑制剂

       不同于传统的治疗策略,即阻止有毒蛋白的累积,Trent Woodruff团队试图采用一种替代疗法——专注于大脑中的小胶质细胞(负责清除大脑中的有毒蛋白)。对于帕金森这类神经性疾病而言,免疫系统可能会过度活跃,进而引发炎症和大脑损伤。

       研究人员选择了小分子抑制剂MCC950(最初称为CP-465773,一种含磺酰脲的化合物,是IL-1β翻译后修饰过程的抑制剂),用于检测阻断NLRP3活化的效果。他们以小鼠为模型证实,每天口服一次MCC950可以阻断大脑中小胶质细胞炎症小体NLRP3的激活,阻止脑细胞的损失,从而显著改善运动功能。

       “MCC950可以阻断NLRP3激活,能够有效‘冷却大脑’,降低小胶质细胞炎症活动,让神经元正常运作。我们的研究结果表明,NLRP3炎症小体在在啮齿动物的PD样病理学中发挥关键作用,有望作为一种可行的治疗靶点,可减轻神经**α-突触核蛋白累积和多巴胺能神经元损伤。”研究人员解释道。

       他们计划改良这一候选药物,并希望在2020年开展临床试验。“MCC950对中枢神经系统抑制NLRP3的效力和特异性,结合其长期给药后的神经保护功效和安全性,使其成为潜在的候选药物。” Trent Woodruff解释道。

       参考资料:

       Parkinson’s Disease Drug That Cools “Brains on Fire” Could Enter Human Trials in 2020

       Inflammasome inhibition prevents α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration in mice

       

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