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       阿斯列康公布了其PD-L1抗体durvalumab（商品名Imfinzi）与CTLA4抗体tremelimumab组合作为一线药物在四期肺癌一个叫做Mystic的三期临床的顶层分析结果。这是个比较复杂的试验、试验设计也曾更改过。最后的设计包含Imfinzi单方和D/T组合两个用药组，对照组为铂类标准化疗。一级终点是两用药组与对照组比在PD-L1表达高于>25%人群的PFS和OS区分，以及组合组在所有患者的OS优势，所以严格算有5个一级终点。去年已经公布组合组错过PFS终点，今天公布的数据显示组合组错过PFS、OS两个终点，但单独使用Imfinzi在PD-L1高表达人群显示一定OS优势，但因终点较多需要分割显著性未能达到统计显著。至此被寄予厚望的Mystic试验以完败收场。

       药源解析

       Mystic是AZN最重要的晚期试验，是Imfinzi参与四期肺癌一线这个市场的重要关口。虽然Imfinzi成为第一个用于三期肺癌治疗的药物，但因为多数患者诊断时已是四期、所以市场还是四期大。IO药物开发速度惊人，所以很多事是边学边做。Mystic原来只有组合疗法的PFS是一级终点，后来发现IO的PFS因为假性进展难以达到才把OS从二级终点提升到一级终点。也因为对CTLA4不放心把单方疗效加入作为一级终点，今天的数据确实显示复方反而不如单方。这些改变增加了试验人数、延长了试验时间，但因为靶子多了增加了射中一个的成功率。不过去年错过PFS终点后业界对这个试验期望值骤跌，今天主要IO企业市值的小幅波动和去年公布PFS数据那天200亿美元市值换手形成鲜明对比，说明业界对此结果早有预测。

       自从PD-1药物在末线肺癌显示疗效后，所有主要竞争者都知道四期肺癌一线是最主要市场。进入这个人群有多种方式，但是PD-1药物竞争十分激烈、每个企业基本只有一次试错机会。这如同古时候武状元考试，看真功夫。后来的数据表明PD-1药物作为单方只在PD-L1高表达患者有效，组合疗法的伙伴是原来不被看好的化疗，这两个重要发现都是来自默沙东高水平的执行。虽然KN042说K药在所有PD-L1>1%患者都有效，但这是因为PD-L1>50%患者应答太好了、被PD-L1低表达患者稀释后依然有效。而当年被一致看好的IO/IO组合几乎全军覆没，不仅CTLA4、后来的IDO也在三期临床完败。新机理IO组合最近也陆续公布一些早期数据，但现在尚未出现一个明显的PD-1理想伴侣。

       IO药物先驱、最先在美国上市CTLA4抗体Yervoy和日本上市PD-1药物Opdivo的施贵宝在二线all-comer显示疗效后在一线单方选择了PD-L1>5%人群，结果CM026失败、当天400亿美元市值换手。复方也与AZN相同选择了CTLA4抗体（Yervoy）、但只在使用试验开始后引入的分组方法（TMB）后才显示PFS优势。罗氏复方选择了自己独家拥有的贝伐单抗，也显示了复方疗效、但作为标准疗法贝伐单抗不如化疗适用人群大。今天Mystic的失败更加确立了默沙东在这个PD-1药物市场的霸主地位。辉瑞、再生元的PD-1药物几乎没有机会到肺癌市场来分杯羹。

       AZN是一家具有光荣历史的研发型企业，曾经上市了第一个质子泵抑制剂奥美拉唑和第一个EGFR抑制剂吉非替尼，但是最近20年AZN表现不尽人意。虽然所有企业都做me-too药物但AZN可能是从me-too药物获益的企业之一，耐信和可定在疗效类似的同类仿制药大量进入市场后仍然高价卖到专利结束。这利润虽然来的容易但可能在一定程度上降低了AZN研发的训练水平，除了PARP抑制剂Olaparib外AZN最近没有重要的首创药物上市。Brilinta和Tagrisso虽然商业上比较成功但技术上只是对确证靶点的二次开发。Imfinzi是第五个上市的PD-1药物，如果没有三期肺癌的神来之笔外这个产品几乎没有什么市场竞争力。AZN作为老牌制药企业要生存还得到首创药物的大风大浪中去闯荡，耐信的成功不会再有了、Mystic的失败可能与领先PD-1药物快速进入各国市场挽救了部分化疗组病人有关。高强度训练虽然痛苦但是保证比赛水平的最可靠手段，默沙东在一线肺癌竞争中全速奔跑仍弹无虚发对制药业界是个启示。