新闻事件

       据《自然药物发现》杂志报道，最近FDA召集业内专家讨论是否需要重新考虑2008年提出的所有糖尿病、减肥新药上市后的大型心血管安全性临床试验要求。最后专家组以10票支持、9票反对保留心血管安全性要求，但标准可能会适当放宽。只有在临床前或早期临床显示心血管副作用的新糖尿病药物才会要求做上市后的安全性试验，也有人提议把二期、三期试验适当延长从而界定心血管风险。FDA并没有义务接受这些建议，但多半会在一定程度上采纳。

       药源解析

       还是很多年前的春天（具体说是2007年），内分泌大佬Nissen对当年糖尿病药物Avandia做了一个荟萃分析得出结论该药物增加心血管疾病风险。虽然FDA顶住压力没有撤市这个药物但给与了最严厉的限制，Avandia从峰值的26亿美元年销售跌至专利到期前的9000万美元。葛兰素不仅损失大量销售还花了20几亿美元与患者达成庭外和解，这令葛兰素伤透了心、可能是去年撤市没有太大缺点的一周一次GLP激动剂Tanzeum的一个间接诱因。不仅葛兰素受到重创，FDA还接受当时专家组的意见在2008年出台一个新政策要求所有糖尿病、减肥药物必须上市前有足够心血管安全性数据。武田的DPP4抑制剂阿格列汀成为新政下第一个牺牲品，上市因此被推迟5年。明年这个药物专利即将到期，FDA的这个10年计划几乎是为阿格列汀量身定做。

       自新政出台后共有8个新药完成了CV安全性试验、另有18个在进行中，共约19万病人参与，现在尚无任何药物显示心血管风险。倒是有SGLT2抑制剂、GLP激动剂显示了心血管收益，从竞争角度提高了糖尿病药物的入市门槛。当然也有不利的意外发现如施贵宝的第二个DPP4抑制剂沙格列汀显示增加心衰风险、强生的SGLT2抑制剂坎格列净增加截肢风险。但是多数药物都显示可以安全降糖，所以一直有人质疑对糖尿病新药这个强制性要求是否过于苛刻，其它慢性病药物如降压、降脂、抗凝药物并无此要求。另外临床试验为了在最短时间内积累足够心血管事件都尽量招募有心血管疾病患者、并不能代表普通糖尿病患者，所以对治疗指导意义有限。

       但是这种试验非常昂贵，估计每个在2-5亿美元之间。加上糖尿病市场已经非常拥挤，自2008年提出此限制之后进入临床的新型糖尿病药物数量下降了50%、现在没有一个新机理糖尿病药物在欧美三期临床中。施贵宝、葛兰素等大药厂退出这个领域，其它大药厂也缩减了糖尿病药物投入。而糖尿病依然是威胁世界的一个主要疾病，虽然有十几类药物在市场上、但仍有大量患者血糖控制达不到理想水平。即使一日口服药物患者依从性也很差，保险公司支付了药费但因患者没有按时服药所以并没有受益、间接增加开支。糖尿病市场仍然需要创新，一周一次长效GLP激动剂可能会更加实用，现在甚至有人在开发一年一次的GLP激动剂。

       新药的一个基本原则是不要带来伤害（first do no harm），所以要求新药没有心血管风险似乎理所应当、尤其是在不缺新药的糖尿病领域。但是任何保证都是有代价的，5亿美元的心血管安全性试验成本最后要转嫁到支付系统。硬币的反面是没有更有效、实用的新药本身也是对患者的伤害，收益和风险要考虑基线的现实。你得了糖尿病本身就是危险、不能按健康人消费的标准（如食物）要求药品。放宽对糖尿病药物安全性的要求可能会增加不良反应，但彻底排除这些隐患会大大增加成本、减慢新药出现速度。水至清则无鱼，疾病治疗的每个参与者都要分担一定风险。否则糖尿病药物研发可能也会象抗生素、中枢神经药物一样需要政府、社会悬赏才会有人参与。