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编辑干细胞首次用于帕金森患者治疗,国内外干细胞基因编辑科研成果概览

https://www.cphi.cn   2018-11-22 10:09 来源:CPhI制药在线 作者:小鱼

近日,国际著名期刊nature发布重大消息,日本神经外科医生首次将"重新编辑的"干细胞植入帕金森病患者大脑,进行疾病治疗。在多项帕金森药物临床试验折戟的大背景下,给大家带来了一丝希望。

       干细胞

       近日,国际著名期刊nature发布重大消息,日本神经外科医生首次将"重新编辑的"干细胞植入帕金森病患者大脑,进行疾病治疗。在多项帕金森药物临床试验折戟的大背景下,给大家带来了一丝希望。

       这是人类第二次尝试用诱导多能干细胞进行人体疾病治疗,通过重新编辑体细胞(如皮肤),使它们恢复到胚胎状状态,然后变成其他类型细胞。

       京都大学的科学家利用这项技术将iPS细胞转化为多巴胺能神经元前体细胞。帕金森病患者因产生多巴胺的神经元缺失导致颤抖和行走困难。

       今年10月,京都大学医院的神经外科医生Takayuki Kikuchi将240万个多巴胺能神经元前体细胞植入50多岁患者的大脑。在3小时的治疗过程中,Kikuchi团队将细胞沉积到12个位点,这些位点被称为多巴胺活性中心。之前,多巴胺能神经元前体细胞已被证明可改善猴子帕金森病的症状。

       来自京都大学的干细胞科学家Jun Takahashi及其同事从该大学储存的一系列IPS细胞中获得了多巴胺前体细胞。该重新编辑皮肤细胞取自匿名供体。

       "病人表现良好,到目前为止没有出现重大不良反应。"Takahashi说,"团队将继续观察六个月,如果没有出现并发症,将在该患者大脑中植入另外240万个多巴胺前体细胞。"

       该团队计划在2020年底之前再治疗6名患有帕金森病的患者,以确保该技术的安全性和有效性。

       Takahashi表示,如果该项试验顺利进行,到2023年,他们可能有足够的证据证明其有效性,根据日本的再生药物快速审批制度,该药物就可以出售给患者。"当然,这取决最终额临床效果",他也说。

       曾在2014年,Takahashi妻子,眼科医生Masayo Takahashi从iPS细胞中制造了视网膜细胞用于治疗眼疾。

       其他部分干细胞基因编辑科研成果概览

       肿瘤

       2017年3月,中南大学的科学家们发表了他们在基因编辑干细胞抑制肿瘤生长研究领域的新进展[1]。

       2018年4月,斯坦福大学的科学家们将CRISPR基因编辑技术同DNA条形码技术结合有效地对癌症的进展进行了追踪,该方法对于未来研究人员进行癌症药物检测非常重要[2]。

       遗传性疾病

       2011年10月,英国桑格研究所和剑桥大学的研究人员首次结合基因编辑技术对患者机体自身诱导干细胞(induced stem cell)的基因突变进行编辑,修正了一种代谢性肝病患者细胞中的基因突变,这一研究进展开或能帮助重新调整患者自身的细胞,从而成功治疗遗传病[3]。

       2017年1月,美国国家过敏症和传染病研究所等机构的研究人员利用基因编辑工具成功修复了源自X连锁慢性肉芽肿病患者体内造血干细胞中的一种缺陷基因[4]。

       当移植到小鼠体内后,这些经过修复的造血干细胞产生功能正常的白细胞,这就提示着这一策略可能潜在能被用来治疗X连锁慢性肉芽肿病患者[5]。

       2018年2月,科学家们通过利用CRISPR/Cas9技术对杜氏肌营养不良(DMD)症患者机体的多能干细胞进行改造产生了健康的心肌,有望治疗杜氏肌营养不良症患者[6]。

       2018年2月,怀特黑德生物医学研究所的研究人员利用一种基于CRISPR/Cas9的技术成功治疗了脆性X染色体综合征[7]。

       关节炎

       2017年4月,华盛顿大学的研究人员实现了成功利用CRISPR编辑干细胞来抵抗关节炎的目标[8]。

       生殖领域

       利用基因编辑技术在生殖干细胞领域也取得了重要的研究成果,来自中科院上海生命科学研究院的李劲松博士长期从事于体细胞重编辑与胚胎发育相关领域的研究。2012年,他们建立了只携带精子来源遗传物质的小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞,并证明这一细胞能代替精子在注入卵母细胞后能支持胚胎发育产生健康的半克隆小鼠(半克隆技术)。然而单倍体细胞的"受精"能力随着细胞的传代逐渐丢失,特别是经过基因编辑后,这些细胞再注入卵子中很难获得健康半克隆小鼠。最近,李劲松团队通过将调控雄性印记基因H19和Gtl2表达的H19-DMR和IG-DMR敲除后获得了能稳定产生半克隆小鼠的"人造精子"。

       抗衰老

       2017年7月,中科院生物物理所刘光慧等研究人员成功实现了通过单碱基基因编辑重塑超级干细胞的目的。这种GES细胞能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用,因此为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的解决途径[9]。

       代谢疾病治疗

       2018年3月,日本京都大学等处的研究人员通过研究开发了一种新型的基因编辑方法,其能够以较高的准确度修饰人类基因组中单个DNA碱基,这种新方法的特殊之处在于其能够指导细胞自身的修复机制,从而就能为研究疾病相关的突变提供一对基因匹配的细胞。研究人员正在利用胚胎干细胞进行人类糖尿病临床试验[10]。

       基础研究及药物开发

       2017年,美国斯坦福大学等机构的科学家们成功利用CRISPR修饰表观基因组产生了一种能够激活而不是切割DNA的CRISPR形式能够将胚胎小鼠细胞转化为诱导性多能干细胞[11]。

       2018年4月,浙江大学的研究人员通过研究建立了对人多能干细胞进行更高效和精准的基因编辑技术体系-CRISPR-Cpf1技术,研究人员表示,CRISPR-Cpf1基因编辑系统能与小分子药物进行组合,实现对人多能干细胞进行更加简单、高效和精准的基因编辑,从而更好地应用于基础生物学研究、疾病模型构建、药物筛选和临床转化[12]。

       2018年5月,科学家们利用基因编辑技术以及人源胚胎干细胞技术绘制出了人类基因组的蓝图,揭示了基因对人体健康以及疾病发生的作用。研究人员通过生成180000种不同的突变,对人类基因组中的所有基因功能进行了分析[13]。

       艾滋病

       2018年4月,国外的研究人员通过研究表示,利用基因编辑的干细胞或许有望消除HIV。研究者表示,使用基因编辑的骨髓干细胞可以显著降低感染猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)的猪尾猕猴休眠的"病毒水库"的大小[14]。

       血液病

       2018年6月,刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中,来自美国的科学家们利用CRISPR/Cas9技术成功改造造血干细胞,促进CAR-T细胞疗法有效治疗急性髓性白血病[15]。

       近年来,干细胞基因编辑临床开发已取得了一定进展,相信未来通过科学家们更为深入的研究必将能开发出更多临床有效治疗多种人类疾病的新型干细胞基因编辑手段。

       与此同时,干细胞进行基因编辑的安全性、稳定性及伦理也引起了很多人的担忧;国内在关键技术和理论原创性还需加强。

       近日,国家知识产权局主办、复旦大学基础医学院协办的人胚胎干细胞专利审查指南修改意见征求座谈会在复旦大学举行。会议围绕人类胚胎干细胞相关发明的审查指南修改建议和实施准备展开讨论。专利局主动出击,干细胞领域研究和开发已引起顶层设计重视。在一定道德政策框架内,注重临床转化能力建设,借助政策东风,将干细胞产业做大做强。

       参考资料:

       Nature news

       生物谷

       1. Enhanced tumor growth inhibition by mesenchymal stem cells derived from iPSCs with targeted integration of interleukin24 into rDNA loci. Oncotarget. 2017

       2. Mapping the in vivo fitness landscape of lung adenocarcinoma tumor suppression in mice. Nature Genetics 2018

       3. Targeted gene correction of α1-antitrypsin deficiency in induced pluripotent stem cells. Nature. 2011

       4. Systematic quantification of HDR and NHEJ reveals effects of locus, nuclease, and cell type on genome-editing. Sci Rep. 2016

       5. CRISPR-Cas9 gene repair of hematopoietic stem cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease. Science Translational Medicine 2017

       6. Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing. Science Advances 2018

       7. Rescue of Fragile X Syndrome Neurons by DNA Methylation Editing of the FMR1 Gene. Cell 2018

       8. Genome Engineering of Stem Cells for Autonomously Regulated, Closed-Loop Delivery of Biologic Drugs. Stem Cell Reports 2017

       9. Genetic enhancement in cultured human adult stem cells conferred by a single nucleotide recoding. Cell Research 2017

       10. Microhomology-assisted scarless genome editing in human ipsCs. Nature Communications 2018

       11. CRISPR-Based Chromatin Remodeling of the Endogenous Oct4 or Sox2 Locus Enables Reprogramming to Pluripotency. Cell Stem Cell 2018

       12. Small molecules promote CRISPR-Cpf1-mediated genome editing in human pluripotent stem cells. Nat Commun. 2018

       13. Defining essential genes for human pluripotent stem cells by CRISPR-Cas9 screening in haploid cells. Nature Cell Biology,2018

       14. Differential impact of transplantation on peripheral and tissue-associated viral reservoirs: Implications for HIV gene therapy. PLoS Pathog 2018

       15. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell 2018      

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