Northwest Biotherapeutics（NWBio）是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发基于树突状细胞的DCVax？个体化免疫疗法，用于实体瘤的治疗。近日，该公司在美国新奥尔良举行的2018年美国神经肿瘤学会（SNO）第23届年会上公布了先导疗法DCVax-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的更新设盲中期数据*。

       该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT00045968），始于2007年，在美国、加拿大、德国、英国超过80个医疗中心开展，评估了DCVax-L联合标准护理（SOC）治疗新诊GBM的疗效和安全性。该研究共入组了331例患者（即“意向性治疗[ITT]群体”），最后一批患者入组是在2015年11月。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周SOC放化疗。研究中，患者以2：1的比例被随机分配接受SOC+DCVax-L（n=232）或SOC+安慰剂（n=99）。该研究将外周血单个核细胞（PBMC）用作安慰剂，因为这类细胞在视觉上与DC很难区分，并且被认为是免疫不活跃的。

       研究中，两个治疗组继续接受每月一次替莫唑胺辅助化疗（150-200mg/m2/天×5天，每28天为一个疗程），同时接受DCVax-L或安慰剂治疗（第0、10、20天治疗，随后是第2、4、8个月治疗，此后从第12个月开始每个6个月治疗一次）。每次DCVax-L治疗涉及250万个DCVax-L，在上臂皮内注射，左右手交替。治疗期间，若肿瘤进展或复发，患者可被允许接受DCVax-L治疗。在2017年中期数据收集时，所有患者通过了1年时间点，并且大多数患者通过了2年时间点。从2017年3月到2018年10月，数据的进一步成熟为更多的患者提供了达到更晚时间点（3年或更久）的机会，并使得生存曲线的“长尾（long tail）”得以更加清晰的展现。长尾是免疫治疗的一个关键焦点。

       TOP100例患者

       该研究中前100例患者（存活时间最长的患者）可被看成是生存长尾的一个量度。来自这些患者中期总生存期（OS）数据的Kaplan-Meier（KM）生存分析结果如下：

       前100例患者的生存似乎并没有完全由已知的预后因素来解释。例如，这100例患者中只有8例患者在合并3个关键预后因素（年龄＜50岁，甲基化的MGMT基因状态、肿瘤完全切除）方面处于有利地位。该研究中，前100例患者的人口统计学比全部331例ITT患者的人口统计学稍微有利，且包括了更多的甲基化MGMT患者。

       总的ITT群体（全部331例）

       到目前为止，所有入组研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治疗，这是由于研究设计中内设的交叉选择。对ITT群体不同时间点OS中期数据的KM生存分析结果如下：

       在这项III期研究中，ITT患者的人口统计学与其他胶质母细胞瘤III期临床研究中的ITT患者具有可比性，并且这些患者与其他临床研究中的患者在同一阶段入组（6周SOC放化疗之后）。

       MGMT状态

       目前，“手术—替莫唑胺同步放化疗—替莫唑胺辅助化疗”是国际上公认的新诊恶性脑胶质细胞瘤的SOC。而MGMT基因启动子是否甲基化（有利）或非甲基化（不利）是影响接受SOC患者生存的关键因素，会影响其对替莫唑胺化疗的敏感性。根据MGMT甲基化状态的患者生存中期数据的KM生存分析结果如下所示：

       针对上述数据，NWBio首席执行官Powers女士评论称，“我们很高兴看到这些数据是如何成熟的，同时也要感谢我们的科学顾问委员会，是他们强烈建议不要过早对研究揭盲。如果过早揭盲，就会失去观察到患者更大程度生存的机会，也就永远不知道其生存潜力。在达到数据锁定之前，该研究的数据将继续成熟。此外，由于中期数据是设盲合并数据，我们目前还不知道治疗组和对照组的明确分界。但我们认为，尽管有充分的理由允许数据进一步成熟，公司现在应该继续推进完成该研究项目所需的几个阶段的工作，包括最终确定统计分析计划、进行最终的数据收集、数据验证和数据锁定，然后对数据进行揭盲和分析。”

       之前，NWBio公司已完成了两项I/II期研究，共入组了39例患者，其中20例新诊GBM，19例复发性GBM及其他胶质瘤患者。结果显示，接受DCVax-L和SOC治疗的新诊患者，肿瘤无复发中位时间约为2年（超出SOC的3倍），中位生存时间约为3年（超出SOC的2倍）。

       而此次III期研究中，有相当一部分接受DCVax-L治疗的患者具有更长的生存期。截至2011年7月的长期数据更新时，33%的患者生存时间达到或超过4年，27%的患者生存时间达到或超过6年。截止2018年，I/II期研究中有2例患者生存时间已经超过10年，而相比之下，当前SOC的中位生存时间仅为14.6个月。

       树突状细胞个体化免疫疗法：调动免疫系统靶向肿瘤所有抗原

       DCVax（树突**）是一种使用活化树突细胞[免疫系统的主细胞（master cell）]的平台技术，旨在激活和引导免疫系统攻击癌细胞。常规的抗癌药，使用一种活性制剂攻击肿瘤的一个靶标，而DCVax则是使用多种活性剂攻击肿瘤的多个靶点。NWBio公司认为，DCVax技术的至少3个关键方面促成了迄今为止临床研究中的积极结果：1）被设计为动员整个免疫系统，而不只是免疫系统中众多免疫成员的某一类；2）所针对的靶标并非某一个，而是患者肿瘤的全套生物标记物；3）是个体化的，靶向患者肿瘤上表达的特定生物标志物。

       DCVax技术有望应用于大多数癌症。目前，NWBio已开发出了两类产品：DCVax-L（针对可手术切除的所有实体瘤，皮下注射）和DCVax-Direct（针对不能手术切除的所有实体瘤，直接注射入肿瘤内）。

       DCVax-L是一种个体化的树突状细胞免疫疗法，其治疗流程为：1）从患者血液中分离出“单核细胞（树突状细胞前体）”，进行体外培养并将其分化为树突状细胞；2）制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞来识别肿瘤特异性抗原；3）装载肿瘤特异性抗原的活化树突状细胞被高度提纯，成为个体化的DCVax-L，并通过上臂皮下注射进入患者体内；4）这些DCVax-L树突状细胞将肿瘤特异性抗原呈递给体内的免疫系统（T细胞，B细胞和其他免疫细胞），下达消灭指令，让体内的免疫细胞找到带有这种特异性抗原的癌细胞然后清除。

       重要的是，每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应（multiplier effect），可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是，DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的**，也没有发生治疗相关的严重不良事件。

       DCVax-L目前正开发用于GBM，这是最常见也是最致命类型的原发性脑肿瘤。该病当前标准护理包括手术、放疗和化疗，从手术切除到复发的中位时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.9个月。在过去30年来，GBM患者的临床结局几乎没有改善。近年来，GBM发病率呈上升趋势，原因不明，迫切需要新的和更好的治疗方法。

       *自2017年3月中期数据收集以来，截止2018年10月，更新数据继续成熟，并表现出了鼓舞人心的患者生存。目前，该研究仍然保持设盲，所有中期数据均基于设盲的基础上（合并治疗组和对照组数据）。