12月1日~4日，第60届美国血液学会（ASH）年会将在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行，这是血液病学领域首屈一指的科学交流盛会，全球知名的血液病学专家将汇聚一堂，带来血液学领域的最新进展。去年的ASH年会上，血友病基因疗法带来了惊喜，Spark Therapeutics和Biomarin均提供了A型血友病基因疗法的亮眼数据。今年，由于缺乏来自大型玩家的数据，例如Biomarin、uniQure、Sangamo均缺席，一个鲜为人知的英国公司Freeline Therapeutics可能会引发强烈关注。

       B型血友病

       Freeline Therapeutics

       一鸣惊人？私人持有的Freeline，其技术来自伦敦大学学院，它开发了一种改进的AAV病毒衣壳。

       该公司的B型血友病项目FLT180a的结果看起来很有希望，但需要注意的是，到目前为止，数据仅适用于6月26日治疗的两名患者。治疗后约12周，低剂量（4.5x10^11vg/kg），到达各自的峰值因子水平，因子IX（FIX）表达水平分别为正常值的48％和66％。

       与辉瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）和uniQure的AMT-061相比，结果具有优势。

       辉瑞/Spark Therapeutics

       Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）的早期结果表明，治疗后12周，平均FIX表达水平为正常值的36％。

       uniQure

       最近，该公司发布了关于其计划进入第三阶段研究的B型血友病基因疗法AMT-061的热切期待数据，结果显示：给药后6周，3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31％。

       这比早期试验中测试的版本AMT-060的有效性提高了数倍，并且非常接近于fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。

       上述3款产品都使用了FIX基因的Padua变体，该变体被认为可以产生比野生型基因更高的FIX活性，但uniQure公司声称拥有该变体的专利，因此随着项目进展，很可能会触发法律纠纷。

       另外，如果想要改变B型血友病基因疗法的现有格局，Freeline Therapeutics需要在更多患者中复制这些结果，并且更高剂量的FLT180a可能表现得更好。

       A型血友病

       Freeline Therapeutics

       A型血友病候选基因疗法AAV8-HLP-hFVIII-V3的数据也将在ASH年会上公布，但至少目前看起来不那么令人信服。

       到目前为止已经有3名患者接受治疗，1名患者剂量为6x10^11vg/kg，2名患者为2x10^12vg/kg。在所有患者中，治疗后平均因子VIII（FVIII）水平为5IU/dl，高于此水平的自发性出血很少见；然而，只有一名高剂量患者达到50IU/dl以上的正常FVIII水平。

       这个结果更加符合Spark的SPK-8011，而不是Biomarin的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），后者让去年ASH年会的参与者感到格外兴奋，因其具有使FVIII水平正常化的潜力。

       去年ASH年会上，BioMarin和Spark同时公布了积极的A型血友病治疗临床数据，因为BioMarin在FVIII水平的数据表现上更为抢眼，且后者数据方差相对更大，数据公布后BioMarin应声上涨而Spark股价大跌54%。

       Biomarin

       然而，从那时起就出现了关于valoctocogene roxaparvovec耐久性的问题。

       今年5月，在英国格拉斯哥举行的世界血友病联盟（WFH）会议上报告的I/II期试验数据显示，在2年时间节点时，剂量组（6×10^13vg/kg）相对于ASH报告的FVIII表达水平下降明显。

       FVIII水平维持在正常范围内（图片来源：Biomarin）

       虽然这引发了对valoctocogene roxaparvovec反应耐久性的质疑，但同时，一些投资者认为结果可能对Biomarin有利，因为ASH的更新数据揭示了非常高水平的FVIII活性，引发了对血栓形成风险的担忧。Biomarin发言人强调，研究中没有参与者具有高于正常的FVIII活性。

       虽然该公司声称高剂量组的活性保持“稳定”，但明显的下降趋势表明FVIII活性可能会进一步下降。而这种担忧可能会持续到该公司明年提供3年数据之时。

       Biomarin还宣布计划扩大其III期Gener8-1高剂量试验，在40到130名患者，以评估对比预防性FVIII替代治疗的优势。该试验将在2019年第一季度完成注册。

       Spark Therapeutics

       Spark将继续出席ASH年会，但分析师认为，SPK-8011的剂量队列演示文稿看起来不尽如人意。之前的结果显示，高剂量组的5名患者治疗后12周的平均FVIII活性水平为正常值的30％。

       投资者一直希望从其I/II期试验的剂量队列中获得详细的FVIII数据，但该公司热衷于提供两个较低剂量队列的长期结果。最新情况预计将于2019年中期提供。

       除了比已经领先的BioMarin的同类药物疗效略差外，SPK-8011的另一个问题是免疫原性，该公司已经使用类固醇解决了这个问题。Spark正在进行I/II期扩展研究，包括预防性类固醇方案以及新的制造工艺。

       Sangamo/辉瑞

       Sangamo是另一家希望避免免疫原性问题的公司，但也将缺席此次的ASH年会。该公司首席执行官Sandy Macrae曾在今年8月表示，与辉瑞公司合作的A型血友病基因疗法SB-525的数据将在会议上出现，但后来又对此进行了调整。

       上周，Sandy Macrae称，Sangamo将于明年提供试验的数据，包括来自新的高剂量队列的数据。他宁愿全面报告结果，也不愿将其逐步运出。但对于这一解释，投资者并不买账，当新闻出现时，Sangamo的股价下跌了18％。