2018年11月26日，Bristol-Myers Squibb宣布Opdivo+Yervoy作为小细胞肺癌维持疗法的III期临床试验未能达到主要终点，而此前10月Opdivo作为单药疗法二线治疗小细胞肺癌的III期临床试验也未能达到主要终点，相反Keytruda在全球销售额中正击败Opdivo、Tecentriq在小细胞肺癌临床试验中取得积极数据，Opdivo地位岌岌可危！

       Opdivo是由BMS（Bristol-Myers Squibb）研发的，全球首款款上市的PD-(L)1免疫检查点抑制剂，其目前适应症有：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等，然而近段时间里Opdivo在小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）的临床试验中接连遭遇失败。

       2018年11月26日，BMS宣布其免疫组合疗法Opdivo+Yervoy作为SCLC维持疗法（一线铂化疗后）的III期临床试验CheckMate-451未能达到主要终点，与安慰剂相比没有改善患者的总生存期（Overall Survival，OS），详细的研究数据还未公布。这并不是Opdivo在SCLC适应症上的首次临床失败，今年10月初Opdivo作为单药疗法二线治疗SCLC的III期临床试验（CheckMate-331）同样未能达到主要终点（OS）。

       而在2018年8月17日FDA才加速批准Opdivo作为三线疗法治疗SCLC，此次批准是基于临床I/II期CheckMate-032优秀的疾病缓解率数据的。获批当天BMS在声明中提到，此次批准使Opdivo成为近20年来批准治疗SCLC的首个新药，同时也是治疗SCLC的首个免疫肿瘤学疗法。当Opdivo在非小细胞肺癌（None Small Cell Lung Cancer，SCLC）市场竞争中渐转为劣势时，在SCLC适应症上的首个获批取得竞争优势，却没想到好景不长。

       III期临床试验CheckMate-331和CheckMate-451本来是BMS用来巩固Opdivo的SCLC适应症，确认Opdivo可以给SCLC患者带来的临床收益，却适得其反。有分析师认为，两项试验的接连失败或许会使FDA重新考虑Opdivo对SCLC患者的治疗，暂停这项适应症也不是没可能，11月26日当天BMS的股价下跌超过3%。

       与NSCLC相比，SCLC属于难治型的肺癌。在一线治疗SCLC的临床试验，BMS的Opdivo（+ Yervoy）作为维持疗法的研究CheckMate-451未能达到主要终点，但Roche的Tecentriq和化疗联合用药（IMpower-133）与化疗单药相比中位OS延长2个月（12.3 vs 10.3），同时也显著延长了无进展生存期，被认为是SCLC治疗领域的一个重大进步。

       有分析师预测，Tecentriq将会成为FDA批准的首款一线治疗SCLC的免疫检查点抑制剂，FDA将在2018年年末给予Roche答复，决定是否批准Tecentrip作为SCLC的一线疗法。另外，Merck & Co.正在开展的Keytruda与化疗联用一线治疗SCLC的III期临床试验Keynote-604，以及AstraZeneca的Imfinzi与化疗（+/- Tremelimumab）联用一线治疗SCLC的III期临床试验Caspian都将在2019年年中获得结果，对于Opdivo来讲都是压力。

       （来源于参考3）

       无独有偶，Opdivo作为首款获批NSCLC适应症的竞争优势也因临床试验的失败而消失。2015年3月FDA批准Opdivo用于NSCLC的二线疗法，新适应症使Opdivo的销售额将其主要竞争对手Keytruda远远甩在身后，直至7个月后2015年10月Keytruda才获批治疗NSCLC。

       2016年8月Opdivo一线治疗NSCLC的临床试验传来失败消息，2017年1月BMS宣布放弃申请FDA加速审批Opdivo+Yervoy一线治疗NSCLC，双重打击下Opdivo的销售额出现下滑。而Keytruda在NSCLC适应症上高歌猛进，2016年10月获批一线治疗NSCLC，2017年5月FDA批准Keytruda+Alimta+卡铂联用一线治疗转移性非鳞状NSCLC。

       2018年7月Merck和BMS接连公布2018H1财报，2018Q2 Keytruda销售额为16.7亿美元，Opdivo的销售额为16.3亿美元，自两者上市以来Keytruda的销售额首次超过Opdivo。

       Keytruda和Opdivo的全球销售额比较（来源于参考1）

       Opdivo，全球首款获批的PD-(L)1免疫检查点抑制剂，同类首款获批治疗NSCLC和SCLC，曾经不可撼动的地位因接二连三的临床试验失败而岌岌可危，被看好的Opdivo+Yervoy联合疗法再遇质疑，BMS将何去何从？

       参考来源：

       1. Merck extends I/O lead as EU OKs Keytruda in first-line lung cancer；

       2. BMS' second small-cell trial flop endangers Opdivo lung cancer approval: analyst；

       3. Testing times for Opdivo - and for the US regulator；

       4. Bristol-Myers' Opdivo falls short again in small cell lung cancer。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。