肝细胞癌（HCC）高占原发性肝癌的85%-90%，是全球第六大癌症疾病，每年新增病例高达78万人。对于肝细胞癌，常规的化疗效果欠佳，且在过去的20年里，关于肝细胞癌的治疗标准进展甚微。2007年，基于可让患者中位生存期延长3个月，多激酶抑制剂索拉非尼批准用于晚期肝细胞癌。2017年，另一个多激酶抑制剂瑞格非尼被日本及欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。同年，FDA批准了重磅抗癌药物nivolumab（OPDIVO）用于治疗先前使用过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。但尽管有这些积极的进展，从目前的发病及治疗形式来看，肝细胞癌的新药开发依旧非常迫切。

       成纤维细胞生长因子受体-4（FGFR-4）是一种酪氨酸激酶受体，可选择性于成纤维细胞生长因子19（FGF19）结合，从而促进自身磷酸化，以及通过下游MAP激酶及AKT信号通路介导细胞反应。现有的研究已经证明，FGF19-FGFR-4复合体是驱动肝细胞癌发生的重要因素（图一）。因此，FGFR-4成了肝细胞癌药物开发的重要靶点。

       图一 FGFR-4于FGF19结合导致肝细胞癌

       经过多年的努力，包括诺华等大型制药公司开发了多个颇具潜力的FGFR-4抑制剂用于治疗肝细胞癌，进入临床的相关药物如图二。

       图二 进入临床的FGFR-4抑制剂（肝细胞癌方向）

       图二中肝细胞癌药物可以分为非选择性FGFR-4抑制剂及选择性FGFR-4抑制剂。其中，非选择性FGFR-4抑制剂的开发方向并不局限于FGFR-4这一靶点，比如很多药物其实最初开发的针对靶点是FGFR-1，2，3，后来进一步的研究发现这些药物也具有FGFR-4抑制活性，这些药物包括：礼来制药旗下的LY2874455、杨森公司旗下的JNJ42756493、Principia Biopharma旗下的PRN1371、阿斯利康旗下的AZD4547、诺华制药旗下的BGJ398和Aminopyrazole；其次，普纳替尼(ponatinib)等一些多激酶抑制剂也被发现具有FGFR-4抑制活性。相对来说，选择性FGFR-4抑制剂则主要针对FGFR-4这一靶点开发，包括：诺华旗下的FGF401和Dipyridylamine、Blueprint旗下的BLU9931和BLU554、H3 Biomedicine旗下的H3B-6527、GIBH and WuXi AppTec旗下的Aminopyrimidine。

       上述多个FGFR-4抑制剂的临床前、临床研究数据显示了FGFR-4抑制剂在肝细胞癌治疗上的巨大潜力。但截至目前，并未有FGFR-4抑制剂类肝细胞癌成功上市。

       图三 FGFR-4抑制剂研发管线

       如图三所示，FGFR-4抑制剂已经从最初的非选择抑制剂开发到目前的选择性FGFR-4抑制剂（包括不可逆抑制剂及科尼共价抑制剂），但这些抑制剂均处于早期临床阶段。此外，与其他的酪氨酸激酶抑制剂一样，FGFR-4抑制剂也面临着基因突变造成的耐药性问题，目前已经确认GFR4V550L及FGFR4V550M突变；FGFR抑制剂FIIN-2曾报道具有治疗4V550M突变的活性，但其缺点在于对FGFR-4的选择性低，因此，未来针对GFR4V550L及FGFR4V550M突变开发药物来克服FGFR-4抑制剂的耐药性问题至关重要。

       总的来说，FGFR-4抑制剂虽然在肝细胞癌的治疗上表现出了巨大潜力，但要真正走向上市以及克服耐药性等问题，仍然有一些问题需要解决。世界各大药企正在积极推进这些FGFR-4抑制剂上市进程，至于谁将率先脱颖而出，取得市场先机，让我们拭目以待。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。