Biopharmadive网站近日报道，华尔街分析师认为，尽管目前类风湿关节炎治疗市场已相当拥挤，但吉利德与合作伙伴Galapagos的实验性药物filgotinib仍有机会引领JAK抑制剂领域。但现在的问题在于，这款药物何时才能够上市。

       两家公司前不久公布的最新临床研究数据，确定了filgotinib在JAK抑制剂领域的优势。在治疗的第12周，与安慰剂组相比，filgotinib 100mg剂量组和200mg剂量组健康评估问卷残疾指数显著降低（-0.46和-0.50 vs -0.19）、短期健康调查量表生理总分经历较大改善（7.6和8.4 vs 4.2）、慢性病治疗功能评估疲劳量表经历较大改善（8.4和10.2 vs 5.2）。但该药离上市至少还有一年时间，目前已有其他JAK抑制剂竞争产品着手提交上市申请，例如艾伯维upadicitinib，该药临床疗效数据与filgotinib相似。

       这场竞争对吉利德和Galapagos公司都具有特别重要的意义——前者正在寻找下一个重磅药物，而后者已经将管线中的其他研发项目授出，专注于filgotinib的开发。双方高管都希望这款药物能上JAK领域上演龟兔赛跑的故事：虽然filgotinib上市速度可能比其他公司慢，但其强大的疗效和特别优秀的安全性可以打败其他领先者。至少，华尔街分析师这样认为。

       不断变化的市场

       自今年4月Biopharmadive网站对JAK抑制剂进行最后一次展望以来，该领域已经发生了变化。今年6月，礼来与合作伙伴Incyte的JAK抑制剂Olumiant（baricitinib）获得美国FDA批准，治疗类风湿性关节炎。该药是辉瑞JAK抑制剂Xeljanz（baricitinib）强有力的竞争对手。然而，Olumiant较窄的适应症以及黑框警告，可能为该药的前景构成压力。

       此外，艾伯维计划在更多的临床数据出炉后，在年底提交upadacitinib的新药申请，并预期在2019年获得监管批准。截至目前，该药已经完成了5项III期研究，包括针对艾伯维旗下修美乐（Humira）的头对头研究。该公司预计，upadacitinib在2025年的销售额将达到30亿美元。与此同时，辉瑞Xeljanz的销售继续走高。根据该公司发布的业绩报告，Xeljanz在2018年前9个月的销售额达到了10亿美元。

       因此在这场竞争中，filgotinib已经是落后者。最近发布的III期数据以及预计2019年第一季度获得的进一步临床数据，支持filgotinib在2020年赢得FDA监管批准的计划。分析人士表示，该药物的批准时间可能是竞争中的阻碍，而且不排除进一步延迟的可能性。在一项II期研究中，filgotinib的安全性与精子生成的问题相关，目前仍需要招募患者并继续运行26周。华尔街分析师预计，吉利德还需要一些时间。

       虽然filgotinib的数据可能是令人信服的，但在进入市场前，类风湿性关节炎和其他炎症性疾病领域仍在不断演变。目前，抗TNF抑制剂在抗炎治疗领域仍占主导地位，但JAK抑制剂是口服给药，而且疗效媲美TNF抑制剂，这是这类药物的关键优势。

       避免黑框警告

       辉瑞和礼来的JAK抑制剂已经上市，但其药物标签中都有黑框警告。例如，礼来Olumiant的标签中不仅强调了包括血栓在内的多种安全性问题，而且批准的用法是只在患者尝试了一种或多种TNF抑制剂之后才推荐使用，而且是单药使用，不建议组合用药。

       约翰霍普金斯大学医学院风湿病学助理教授Ana-Maria Orbai指出，JAK抑制剂类抗炎药中最让人关心的安全问题是血栓栓塞、白细胞计数和脂质水平升高。这类药物的问题是更广泛地作用于免疫系统，影响更多的通路。

       或许艾伯维与吉利德面临的最重要未知因素是，他们是否能够完全避免在药物标签中被添加黑框警告。投资银行Leerink分析师Geoffrey Porges认为，从今年9月份公布的FINCH-2结果来看，吉利德filgotinib的前景看起来更加确定一些。而根据吉利德三季度业绩报告中公布的更详细数据，filgotinib的血栓形成率比竞争对手要低。

       尽管如此，Porges对filgotinib的药物审批时间表还是存在不确定性，尤其是II期临床中的精子生成安全性。他在最近的一份报告中表示，吉利德已经认识到了这次延误的代价，就其目前的竞争地位而言，公司正在采取一切可能的措施加速入组患者，并有可能在2019年上半年提供更新的临床信息和监管时间表。

       这4个JAK抑制剂的市场份额如何划分还有待观察。虽然没有直接的对比试验，但所有4个药物都已公布了治疗疾病修饰抗风湿药物应答不足患者的12周安慰剂校正数据。

       Credit: Andrew Dunn / BioPharma Dive, clinical trial data

       此外，来自FINCH 1和FINCH 3研究的数据预计在2019年上半年获得，分别是将filgotinib与修美乐对比以及将filgotinib用于甲氨蝶呤初治患者。上述研究的完整数据，特别是深静脉血栓和肺栓塞方面的安全性数据，对filgotinib将至关重要。

       生物仿制药：竞争威胁？

       生物仿制药具有通过使患者获取更廉价的TNF抑制剂从而改变市场的潜力。目前，针对强生Remicade（英夫利昔单抗）的2款生物仿制药已经上市，折扣幅度高达35%。然而，修美乐和安进的Enbrel（依那西普）生物仿制药近期前景还不太确定。

       艾伯维已经与7家公司签署了修美乐生物仿制药协议，将美国市场竞争推迟至2023年，但勃林格殷格翰仍然坚持不懈与其进行专利诉讼。与此同时，安进也在与诺华山德士就关于Enbrel的生物仿制药打官司，预计将在2019年初获得结果。

       虽然JAK抑制剂具有口服优势且疗效强劲，但TNF抑制剂生物仿制药也可能为患者、支付者和医疗保健系统带来令人信服的选择，并且可用于联合治疗。诺华山德士北美主管Sheila Frame在接受BioPharma Dive采访时表示，预测下一次大规模的临床治疗模式改变可能包括某种类型的组合。JAK抑制剂可能将不得不与生物仿制药联合用药。虽然JAK抑制剂已尝试与TNF抑制剂、B细胞调节剂或T细胞受体药物联合用药。未来将是组合疗法的天下，我认为这将将继续支撑生物仿制药的市场地位。