CAR-T细胞疗法的获批为恶性血液肿瘤患者提供了新的选择，下一目标将是增加CAR-T疗法的应答率及降低其副作用。2018年第60届美国血液学会（ASH）年会上，研究人员将靶向药、免疫检查点抑制剂和干细胞移植治疗引入到CAR-T疗法的应用中，临床试验结果表明将组合疗法引入可以增强CAR-T疗法的应答率并降低其副作用。

       2017年，两款CAR-T细胞疗法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）和Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）相继获得FDA批准上市，为别无选择的患者提供了新的治疗方案。但CAR-T疗法也具有其局限性，如在某些患者体内CAR-T细胞会因各种各样的因素而停止工作，为了扩大CAR-T疗法的收益，组合疗法是否及什么样的组合疗法可以应用CAR-T疗法中？

       2018年的第60届ASH年会上，与会人员分享了三项增强CAR-T疗治临床收益的研究，其中两项研究分别将肿瘤靶向药物Ibrutinib和免疫检查点抑制剂Keytruda引入到CAR-T疗法中，最后一项研究对接受CAR-T疗法后再进行干细胞移植的长期收益进行了评估。

       •  CAR-T疗法治疗CLL时，服用Ibrutinib可能提高其疗效并减少副作用

       采用CAR-T疗法治疗难治型慢性淋巴细胞白血病（CLL）时，与单药CAR-T疗法相比，治疗开始前、过程中和治疗后服用靶向BTK抑制剂Ibrutinib可以降低CAR-T治疗的不利影响及提高应答率。

       在一项涉及43名患者的临床试验中，对照组中24名患者接受单一CAR-T疗法治疗（开始治疗前停止服用Ibrutinib），实验组包括19名类似的患者，其并在CAR-T疗法治疗前、中和后整个阶段中均服用Ibrutinib。与对照组相比，将Ibrutinib引入到CAR-T疗法治疗中可以抑制肿瘤的恶化、增强CAR-T细胞的效能以及帮助阻止CRS（细胞因子风暴）的发生。

       对照组与Ibrutinib组患者的应答率（来源于参考1）

       83%的实验组（Ibrutinib组）患者对CAR-T疗法产生全部或部分应答，而在对照组这一比率为65%，并且服用Ibrutinib的患者更易引起分子层面的应答。研究人员还发现Ibrutinib组患者发生CRS的机率更少，且没有患者发生严重的CRS（3-5级），而在对照组中25%的患者遭遇3-5级的CRS。

       "这些结果表明，通过将Ibrutinib引入到CAR-T疗法的治疗中，可以提高CAR-T疗法的疗效并降低其毒副作用。据我们所知，在靶向药物与CAR-T疗法联合使用的组合疗法的临床数据中，这是有鼓舞性的结果。"Jordan Gauthier，这项研究的总监提到，其下一步计划是在患者人数更多的临床研究中验证这一结果。

       • 阻断人体免疫系统应答可能会增强CAR-T疗法的收益及持久性

       CAR-T疗法可以有效治疗复发性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），大多数患者回输CAR-T细胞其疗效具有持久性，但对于部分患者而言CAR-T细胞的抗癌性只是短期内有效，这可能是由于自身免疫检查点体系对CAR-T细胞的抑制造成的。

       "我们怀疑自身免疫系统的免疫检查点机制是否会参与到CAR-T细胞效力丢失的过程中，并且阻断或抑制这些免疫检查点能够延长CAR-T细胞的效力。"CHOP中心的Shannon Maude博士讲到。

       在一项14名复发性B-ALL患者（4-17岁）参与的临床研究中，这些患者先前接受CAR-T疗法后出现早期CAR-T细胞丢失或部分/无应答，这次研究中患者在接受CAR-T疗法的同时给药Keytruda（Pembrolizumab）或Opdivo（Nivolumab）（PD-1免疫检查点抑制剂）。

       临床研究表明，一半的患者可以维持部分或全部的疾病应答。早期接受CAR-T治疗后旧病复发或根本无应答的4名患者中，在组合疗法（Keytruda+CAR-T）的作用下表现出2名部分应答和2名完全应答。在另外4名早期接受CAR-T疗法但未达到疾病缓解的患者中，虽然均没有达到完全应答，但均获到部分应答。

       当在进行CAR-T疗法的同时给予免疫检查点抑制剂时，似乎将CAR-T细胞从免疫抑制的状态中释放出来，移除了自身免疫系统对其的限制，从而允许CAR-T细胞发挥更大的作用。免疫检查点抵制剂与CAR-T疗法联用的组合疗法可以克服部分病人对CAR-T的抵制作用，增加CAR-T疗法的适应范围。

       • CAR-T疗法治疗后接受造血干细胞移植可减少ALL复发

       一项新的研究表明，与不进行造血干细胞（HCT）移植的ALL患者相比，接受CAR-T疗法后首次进行HCT移植的患者可以减少疾病复发的机率，另外重复进行HCT移植也可以在一定程度上减少疾病复发的机率（没有首次效果好或不明确）。

       64名具有复发性ALL，或对其他治疗手段没有应答的患者参与到这项临床I/II期研究中。经过CAR-T疗法治疗后，共有50名患者获得持续性的疾病缓解，其中34名患者先前已经接受到HCT移植。

       在一组16名先前未进行HCT移植的患者中，10名患者在CAR-T细胞回输后进行HCT移植，仅有一名患者出现疾病复发。在一组10名先前进行过HCT移植的患者中，经过CAR-T疗法重复进行HCT移植后，目前有5名患者存活。另外，关于HCT移植对于CAR-T疗法的临床收益性的II期临床试验正在进行中。

       经过CAR-T疗法后进行HCT移植对患者存活率的影响（来源于参考2）

       参考来源：

       1. CAR T-Cell Therapies Show Durable Responses, New Research Also Explores Combination Therapies to Extend and Enhance Treatment Responses；

       2. 967 Long Term Follow-up after SCRI-CAR19v1 Reveals Late Recurrences As Well As a Survival Advantage to Consolidation with HCT after CAR T Cell Induced Remission。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。