今天诺华在NASH领域的合作伙伴Conatus宣布其泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan在一个NASH二期临床失败。这个叫做ENCORE-PH的二期临床招募263位NASH肝硬化患者，其中多数（76%）是相对较轻的代偿性肝硬化患者、其余24%为早期代偿不全肝硬化。这个试验比较三个剂量的emricasan和安慰剂在24周对肝静脉血压(HVPG)的影响，一级终点为任何剂量优于安慰剂。虽然亚组分析显示一定疗效信号但整个试验错过了一级终点。今天美国股市因老布什葬礼休市一天，明天CNAT将面临投资者惩罚。
药源解析
NASH是正在成为影响人数巨大的一个常见病，最近很多企业进入这个领域、但尚无上市药物。因为业界对发病机理了解尚存大量空白，多数NASH在研产品主要还集中在早期没有恶化到肝硬化程度的NASH，生物机理也以抗代谢紊乱药物为主、逆转纤维化甚至肝硬化还是个长期目标。但今年NASH最领先的ICPT宣布其在研产品、FXR激动剂obeticholic acid将开始一个叫做REVERSE的三期临床，招募的是代偿性肝硬化患者。晚期患者虽然只占NASH的一小部分、但这显然是最需要治疗的人群，新产品市场渗透要容易很多。
泛胱天蛋白酶是一类非常重要的蛋白酶，在细胞凋亡调控作用关键。NASH因为纤维化会诱发细胞凋亡、引起肝硬化，所以抑制促进细胞凋亡的泛胱天蛋白酶可能会减慢这个过程。但是细胞凋亡对正常生命过程的动态平衡十分重要，除非在某种疾病状态下过度活跃、否则副作用能忍受也会限制剂量。另外这个死刑命令来自何方现在还是未知数，抑制了细胞凋亡通路细胞还有其它死法、没准对整个系统的危害更大。有研究显示使用泛胱天蛋白酶抑制剂减慢细胞凋亡可以增加细胞坏死，引起炎症反应加速肝损伤。雪上加霜的是蛋白酶通常成药性差，即活性就是一个巨大障碍、选择性是个能忍就忍的性质。
Emricasan是个共价抑制剂，不仅没有胱天蛋白酶亚型选择性、对整个胱天蛋白酶家族形成威胁，其它蛋白脱靶活性也不容忽视。这个药物是Idun最早发现，2005年被辉瑞以3亿美元收购用于控制慢性肝病的炎症和纤维化、也曾开展过HCV的临床开发。后来被CNAT收购作为核心资产，今年早期在一个肝移植人群的二期临床失败。共价抑制剂是一类风险较大的药物，因为这类亲电化合物可以和体内很多亲和基团反应。这种主要来自单一反应的结合模式比来自大量微弱分子间相互作用合力的结合模式（可逆抑制剂的工作机理）对结合腔三维结构更不敏感，所以选择性更差。这种药物以前大家都尽量避免，但随着最近几个成功药物、尤其激酶抑制剂的上市共价抑制剂开始不那么令人恐惧。但这类药物的根本缺陷还是不容忽视。
2016年诺华以5000万首付、二期临床一半费用、三期临床所有开支、加上未透露里程金获得了emricasan的合作开发权，而当时CNAT的市值只有5100万美元。有趣的是最近诺华和辉瑞开始了在NASH领域的大型合作，所以如果emricasan成功辉瑞有望再度接触这个老朋友。但是随着两个二期临床的失败这个可能性已经不大。
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