作为人体获取外部信息的重要工具，一副好眼睛对人们生活的的重要性不言而喻。随着年龄的增加，电子产品的普及导致对用眼方式的改变，中老年人眼科疾病发病率持续增高。由新生血管增生导致的w-AMD、CNV、DME和RVO等眼底疾病成为困扰老年人的重要疾病，其中w-AMD为老年人致盲的主要诱因。目前，通过阻断VEGF来抑制新生血管生长、减轻视网膜组织的水肿和渗出，实现快速的提高视力的策略已经成为治疗这类眼科疾病的主要手段。据统计在我国60岁以上人群中AMD患病率13.36%，wAMD约占10%左右，初步估算w-AMD患者人数超过400万。随着老龄化的进一步加剧，潜在患者人群仍会进一步加大；在我国超过4000万的糖尿病患者中，有约10%患者有糖尿病所致的黄斑水肿（DME）并发症，潜在人群约400万。

       1、已上市靶向VEGF眼科用药物

       当前上市产品主要以针对VEGF靶点的抗体和融合蛋白为主，主要有贝伐单抗、雷珠单抗（Lucentis）、Eylea（阿柏西普）、朗沐（康柏西普）（表1）。Lucentis和Eylea分别在2012和2018年进入中国市场。国内市场未来的竞争中三足鼎立之势已成必然。2017年雷珠单抗在国内销售额约为3亿人民币，作为国内一类新药的康柏西普在2017年销售额也达到了2.17亿人民币，而且增长速率要远超过雷珠单抗。

       表1 已上市眼科药物

       2、Eylea 和Lucentis的江湖

       自Lucentis和Eylea在w-AMD领域取得成功之后，随即展开针了多种对其他眼底疾病的拓展，二者的竞争也愈演愈烈。上市后经过十余年的布局，Lucentis先后获批5个眼底疾病（表2），作为后来者的Eylea也在上市后五年内就拿下了包括w-AMD、RVO、糖尿病黄斑水肿、糖尿病视网膜病在内的四个眼底疾病（表3）。

       Eylea是一种VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea对VEGF-A、VEGF-B以及PlGF发挥着中和作用，而雷珠单抗仅为anti-VEGF-A抗体。除此之外Eylea经过初始5个月连续每月注射一次，随后每两个月（8周）进行检查并注射一次，而Lucentis则需要每月给药一次。对于玻璃体内的眼内注射给药方式而言，注射次数的减少，让病人有了更好的便利性。无论从临床使用效果还是病人使用的便利性方面，Eylea都完胜lucentis，这种完胜更直观的反应在了市场销售额上面，这也导致Eylea上市四年后便反超前辈雷珠单抗，牢牢占据了通过抑制血管增生治疗眼底疾病的头把交椅（图4）。

       表2 Lucentis在眼科疾病领域布局

       表3 Eylea在眼科疾病领域布局

       图4 Lucentis和Eylea销售额

       3、 走在成功路上的新药三剑客

       眼科大分子药物目前均通过玻璃腔内注射给药，为了保持视力增长和/或防止视力下降需要患者频繁的去医院进行注射，这不但增加了治疗负担，也给患者呆了极大的不便利性。因此在保持疗效的前提下如何提高药物有效时间，延长注射时间间隔成为新药开发中必须要解决的问题。

       Ranibizumab PDS 给药系统

       在眼科领域罗氏并不甘心落后，为了弥补Lucentis的不足，罗氏开发了一种新的眼内给药系统ranibizumab PDS（雷珠单抗玻璃体植入物）。PDS（Port Delivery System）是可再填充的眼内植入物，是一种长效给药装置，通过外科手术过程中被植入，可以通过小型微创手术利用定制针重新进行药物填充，最终目的是避免频繁的玻璃腔内给药。在今年的临床2期LADDER研究中，ranibizumab PDS分为三个浓度的治疗组：10 、40 、100 mg/ml。最终，三个治疗组分别有，大约80%（100mg/mL）、71.3%（40mg/mL）和63.5%（10mg/mL）的患者能够持续使用该系统长达6个月或更长时间。与每月玻璃体内注射0.5毫克ranibizumab相比，在矫正视力(BCVA)和中心视网膜厚度方面，PDS 100 mg/ml组患者与接受每月0.5毫克ranibizumab注射的患者相似。目前正在计划开启三期临床试验。如果上市，这款PDS植入物将有望大幅降低患者治疗负担，提升Lucentis治疗的便利性。作为雷珠单抗的升级版，PDS系统极大的减少了药物的给药频率，提高了药物使用的便利性 ，Roche也期望可以通过此次给药频次的优化实现对Eylea的绝地反击。

       Faricimab（RG7716）

       此外Roche 手中还有另一款用于治疗w-AMD的眼科新药faricimab（RG7716），faricimab是一款双特异性抗体药物，同时靶向血管生成素-2（Ang-2）和VEGF-A。在2018年美国眼科学会（AAO）上Roche公布了II期临床数据。结果显示：在治疗第52周时，与每4周一次的Lucentis治疗组相比，每16周一次faricimab治疗组和每12周一次faricimab治疗组显示出相当的持续视力结果。

       Brolucizumab

       Brolucizumab是由诺华开发的靶向VEGF的单链抗体，今年在w-AMD的三期临床结果中显示了比Eylea更有效的效果。在同Eylea的矫正视力（BCVA）比较重达到了非劣效性的主要终点，并且在48周显示出关键视网膜结果的优势。96周的次要终点再次证实了brolucizumab 6 mg在视网膜积液减少方面的优势。更重要的是，Brolucizumab的给要间隔为12周，与Eylea相比显著延长了给药周期。

       4、小结：随着Ranibizumab PDS 给药系统、Brolucizumab和Faricimab在临床中的优异表现，未来Eylea必将面临激烈的竞争。Lucentis能否通过PDS给药系统实现翻转，也很值得拭目以待。Brolucizumab在面对Faricimab和PDS给药系统的竞争中，在注射频次方面已处于劣势，最终能在竞争分的多少蛋糕也值得观望。

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事**及抗体药物的研究；曾参与微针**经皮给药系统研究、治疗型乙肝**的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。