HIV病毒抗药性的出现使得单药治疗HIV的疗效越来越差，而双药、三药及以上的鸡尾酒疗法给患者带来新的希望。作为HIV领域的佼佼者及竞争对手，Gilead三药疗法Biktarvy的强势崛起仿佛是在对双药疗法Juluca说"NO"，而GlaxoSmithKline认为双药疗法对于HIV患者已经足够，且其在研的每月一次注射双药疗法Cabotegravir/Rilpivirine有望改变患者每日用药的现状，由365变为12。

       由于HIV病毒的高度突变性，仅靠单一的药物并不能解决HIV感染的问题，如齐多夫定（Zidovudine，AZT，1987年上市的首款HIV药物）。当患者的症状得到控制后，其血液里的病毒水平很快会重新上升，并且病毒还会发生突变，以抵抗药物作用，使单一药物失去其作用。

       1996年华裔科学家何大一及其团队首次提出"鸡尾酒疗法"，他们认为患者通过服用提供3-4种不同的药物组合，就有望超越HIV病毒的变异速度，从而逆转患者体内病毒水平。鸡尾酒疗法的提出及临床疗效将HIV从致死性疾病转化为一种可控的慢性疾病，采用鸡尾酒疗法的患者可以预期寿命达到和普通人群相似的水平。

       过去的20年里FDA先后批准了超过30种HIV新药，其中Gilead和GlaxoSmithKline（GSK）共同主导着HIV市场，占据了91%的HIV处方药，然而就HIV疗法的研发上Gilead和GSK采用了不同的策略。

       当鸡尾酒疗法大行其道时，GSK相信只要拥有更高效的抗病毒成分，双药疗法不仅可以具有与鸡尾酒疗法一样的疗效，而且还可以减少高昂的药价负担及多药带来的毒副作用等。2017年11月21日，FDA批准ViiV（GSK/Pfizer/Shionogi）的新药Juluca（Dolutegravir/Rilpivirine）上市，治疗感染HIV-1病毒的特定成年患者，这是首个获批治疗该适应症的双药疗法。

       Juluca是一种固定剂量复方片剂，由50mg的Dolutegravir（多特雷韦，Tivicay）和25mg的Rilpivirine（利匹韦林，Edurant）组成。Dolutegravir由ViiV开发的一款HIV-1整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor，INSTI），可阻止病毒DNA链向宿主DNA转移。Rilpivirine是Johnson & Johnson研发的一款非核苷逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse tranase inhibitor，NNRTI），通过阻断HIV基因组复制来发挥作用。

       虽然GSK对Juluca信心十足，但其销售并没有达到预估水平，其在2018年前9个月的销售额仅为9600万美元，而同时期GSK主要竞争对手Gilwad的新药Biktarvy的销售额高达6.06亿美元！

       与GSK不同的是，Gilwad将其HIV研发管线的重点放在三药联用中。2018年2月7日，Biktarvy获得FDA批准用于治疗HIV-1感染，这是一种三合一的复方剂型，由Bictegravir（50mg，INSTI）以及两种NRTI：Emtricitabine（200mg）和Tenofovir Alafenamide（25mg）组成。在前期的III期临床试验中，先前未接受过抗病毒 药物治疗的患者在使用Biktarvy后没有出现抗药性。

       Biktarvy上市之后就获得极大的成功，截止到12月7日Biktarvy已经占据了26%的HIV处方药市场，将Gilwad的HIV市场占比从66%拉升至74%，成为HIV领域的龙头老大。Gilwad一直对HIV市场有着更好的理解，四联HIV疗法Genvoya是其另一重磅HIV疗法，在2017年斩获36.74亿美元的销售额。

       表1 2022年Biktarvy和Juluca的预测销售额

       GSK也有自己的三药HIV疗法，即Triumeq（Dolutegravir + Lamivudine + Abacavir），2017年其销售额紧随Genvoya之后为34.33亿美元。就未来的市场潜力来讲，无论如何双药疗法Juluca也赶不上Triumeq的，而Gilwad的重磅新药也要超过Triumeq。很明显，从销售额上来讲Juluca面临巨大的压力，那么GSK还会继续开发双药HIV疗法吗？

       GSK认为，HIV已经成为一种慢性病，越来越多的患者需要长期用药，而双药疗法的开发旨在降低患者的药物暴露量、减少副作用并提高治疗依从性，同时保持高水平的疗效。GSK将其双药HIV疗法指向小众市场，即一旦患者接受当前标准的三药或四药疗法成功实现病毒学抑制后，即可转向如Juluca的双药方案进行长期治疗，这将大幅降低患者的每日服药量从而大幅提高治疗的依从性。

       除Juluca外GKS还有两款双药疗法正在研发中，分别为Dolutegravir（DTG） + lamivudine（3TC）和Cabotegravir（CAB） + Rilpivirine（RPV），预计在2019年和2020年分别获得FDA批准上市，其中DTG + 3TC目前正处于FDA审批中。根据已经公布的临床数据，与传统的一线三药疗法相比，GSK的双药HIV疗法DTG + 3TC和CAB + RPV在III期或IIb临床均表现出了非劣效性，并且没有发现HIV病毒抗药性的风险。

       表2 GSK在研双药HIV疗法DTG+3TC和CAB+RPV的临床数据

       正在进行临床III期（ATLAS和FLAIR）试验的、每月注射一次的长效HIV疗法CAB + RPV无疑是GSK的又一创新，其提供了一种替代每日口服药物的治疗选择，从而将HIV治疗由每年的365天口服治疗减少至每年12次注射治疗。早期的临床IIb试验表明，第160周时，CAB + RPV每月一次注射后83%的患者维持病毒学抑制，这些长期结果非常鼓舞人心。这对于接受标准的三药或四药HIV疗法成功后需要维持治疗的患者来讲，每月注射一次的长效HIV疗法CAB + RPV是更好的选择。

       参考来源：

       1. ViiV Healthcare presents three-year data for investigational long-acting injectable, two-drug HIV regimen；

       2. Biktarvy's success raises doubts about ViiV's 'new era' of HIV treatment。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。