2018年8月首款RNAi药物Onpattro获得FDA批准上市，这项里程的批准使更多的医药人认识到RNA疗法的潜力，为获取RNA疗法的市场竞争力众多药企纷纷与RNA疗法研发公司展开合作，在本文中笔者回顾了2018年RNA疗法的那些事。

       RNA疗法发挥作用的机理是使用能够与mRNA通过碱基配对结合的寡核苷酸来影响mRNA的代谢过程，沉默致病基因，RNA疗法包括反义寡聚核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）和siRNA（small interference RNA）。从分子结构上区分，ASO为单链寡核苷酸，siRNA为双链寡核苷酸；从与靶点结合方式上区分，ASO可直接结合，siRNA的反义核苷酸链需要在体内脱离后才能与靶向mRNA结合。

       ASO（上）和siRNA（下）的分子结构 （图片来源于参考1）

       具有里程碑意义的获批：RNAi疗法Onpattro

       2018年8月10日，FDA批准Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro（Patisiran）治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病成人患者，这FDA批准的首款也是唯一一款RNA干扰（RNAi，RNA interference）疗法，Onpattro每周三次通过静脉输注用药。

       Onpattro结构式（来源于Alnylam官网）

       Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）的siRNA疗法，将这项科学技术转化为临床药物并没有想像中的那么容易。如何将siRNA递送至相应靶点是RNAi疗法面临的的挑战，Alnylam花费10年才将这项技术突破（Glycol Nucleic Acid和Lipid Nanoparticles平台），总计花费15年以及15亿美元才使得首款RNAi疗法Onpattro上市，无疑这是RNAi疗法的里程碑事件。

       Onpattro的获批是基于一项包含225名患者的III期临床试验Apollo的安全性和有效性数据，根据去年9月Alnylam公布的研究结果，与安慰剂相比，Onpattro组患者的神经病变损伤评分+7（mNIS + 7，分数越高神经功能越差）以及生活质量评分（QOL-DN，分数越高生活质量越差）与基线相比显著降低，即接受Onpattro治疗的患者的神经功能和生活质量均得到改善。Apollo的安全性数据也很好，只有7%的接受Onpattro治疗的患者终止治疗，而在安慰剂组为38%。

       Onpattro的临床试验结果（来源于Alnylam官网）

       2018年第二款RNA疗法：Tegsedi

       Ionis Pharmaceuticals，Alnylam的主要竞争对手，在2018年10月5日和其下属公司Akcea Therapeutics联合宣布，FDA批准其联合开发的Tegsedi（Inotersen）上市，用于治疗hATTR引起的多发性神经病，和Onpattro具有一样的适应症。

       Tegsedi是一种抑制TTR合成的ASO药物，通过与编码TTR蛋白的mRNA结合，导致mRNA的降解，从而降低TTR蛋白（野生型和突变型）的水平，用药方式为每周一次通过皮下注射。

       在RNA疗法的研发中，Ionis是ASO领域的领头羊，Alnylam是siRNA领域的领头羊，不同的是除Tegsedi外Ionis还有其他获批的ASO药物：Kynamro和Spinraza。

       Ionis已上市的ASO药物（来源于Ionis官网）

       III期临床研究NEURO-TTR的数据显示，与安慰剂相比，Tegsedi组达到的两个主要终点mNIS+7和QOL-DN，显著改善了患者的神经功能和生活质量。同时，Tegsedi疗法显著降低患者体内的TTR水平，无论患者携带哪种基因突变或处于疾病发展的什么阶段，Tegsedi疗法可以将血清中TTR蛋白的水平平均降低79%。

       但是，Tegsedi的批准是带有黑框警告的，Tegsedi可能导致患者血小板减少或引起肾小球炎症，在临床研究NEURO-TTR中出现3例患者死亡事件，因此需要加强监测以支持对这些风险的早期识别和管理。

       Sanofi、Biogen、J&J和Eli Lilly加入RNA疗法的研发中

       2018年不仅有首款RNAi疗法Onpattro的获批，众多药企也纷纷投入到RNA疗法的研发中，如Biogen和Ionis的十年10亿美元ASO药物合作协议，Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物，Alexion和Dicerna合作研发RNAi疗法治疗补体介导疾病等。

       表1 2018年涉及RNA疗法的部分合作协议

       RNA疗法的部分药物临床进展

       在首款RNAi疗法获批上市之后，Alnylam预计每12-18个使一款RNAi疗法上市，按可能上市的先后顺序为Givosiran、Lumasiran和TTRsc02。2018年9月，Alnylam宣布Givosiran的临床III期研究取得积极顶线数据，目前FDA已经同意Givosiran滚动上市，该药物有望得到加速批准成为第二款上市的RNAi新药。此外，Ionis的ASO药物AKCEA-APO(a)-LRx和Arrowhead的RNAi疗法ARO-HBV也取得了积极的临床数据。

       表2 2018年部分RNA疗法的临床研究进展

       参考来源：

       1. RNA-Targeted Therapeutics；

       2. Innovation of the Year: RNA-targeting therapies；

       3. Alnylam、Ionis等药企官网。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。