2018年即将结束，展望新一年的同时，过去一年里难免有过的错误、累赘和痛苦，都可以清除、丢掉和忘记。阿兹海默病（AD）研究的一项新进展告诉我们，把“错误”的神经元除掉也很重要。

       作为最常见的神经退行性疾病之一，AD损害大脑认知和运动功能，患者的一个典型病理标志是脑中神经元变少。然而，失去神经元到底意味着什么，这个问题还没有确切的答案。葡萄牙里斯本Champalimaud未知技术研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的研究团队利用果蝇AD模型意外发现，脑中的神经元死亡或许不是坏事，反而有保护大脑的好处。相关论文近日发表在学术期刊《Cell Reports》。

       细胞之间的“优胜劣汰”

       自然界中的生物个体为了生存而竞争，适应性更强的那些个体有机会发展壮大。而在个体体内，科学家近年来发现，组织内的相邻细胞同样发生着你死我活的竞争。有些细胞生产蛋白质的速度快，适应性更强；有些细胞生长速度慢，或是信号转导等活动不积极，在被适应性强的细胞包围时，竞争失败，发生凋亡。

       这种名为“细胞竞争”（cell competition）的过程就像一道“质检”关卡，通过优胜劣汰，在相邻细胞间选拔出更健康的细胞，剔除掉有潜在危险的异常细胞，比如那些发育畸形的细胞，或是衰老细胞。本次研究的负责人Eduardo Moreno博士在几年前就发现，清除掉那些适应性差的细胞是一种非常重要的抗衰老机制，可以对组织器官起到保护作用。

       既然在正常的老化过程中，细胞之间会发生适应性强弱的竞争，那么在与衰老相关的疾病，比如神经退行性疾病阿兹海默病、帕金森病当中，存在细胞竞争吗？有的话，会带来什么后果呢？

       这个可能性还从来没有人检验过，Moreno研究组决定与擅长研究果蝇认知和运动功能的同事Christa Rhiner博士合作，通过果蝇AD模型看看有何发现。

       研究团队首先构建了一种模拟人类AD病理发展的转基因果蝇，让这些果蝇的脑中表达人源Aβ42。这些转基因果蝇出现了AD患者的病理特征：脑中的β淀粉样蛋白沉积。不仅如此，它们还在认知和行为上表现出与AD患者相似的症状。“它们出现了长期记忆的缺失，大脑加速老化，运动协调出问题，并且这些问题会随着老化而加剧。” Rhiner博士介绍。

       接下来，研究人员查看了神经元上细胞竞争的生物标记物，确认果蝇脑中的细胞竞争“赛况”。那些AD果蝇脑中，显示“失败者”标记的神经元要显著多于正常果蝇，同时，细胞上还出现了竞争相关的凋亡信号。换句话说，那些适应性较差的神经元会死于竞争。

       留下不好的比失去它们更糟糕

       “一般的想法都认为，神经元死亡肯定是件坏事，没想到，我们发现神经元死亡其实对疾病起到了缓和作用。”该研究的第一作者Dina Coelho说。

       当研究人员想办法抑制了果蝇脑中的神经元死亡后，这些可怜的小家伙病情更重了：记忆问题、运动协调能力变得更差，死得更早，大脑退化得更快。显然，如果不让那些已经衰弱的神经元去死，事情会变得更糟。

       相反的，当研究人员加强了细胞间的“适者生存”，加速淘汰那些被β淀粉样蛋白沉淀拖累的神经元，AD果蝇的行为表现出现了显著好转，记忆形成、运动行为和学习方面等方面几乎和正常果蝇一样。总结来看，神经元死亡可以避免功能失常的神经元堆积，保护大脑不要受到更大的损伤。

       基于这些观察结果，“过去对于AD的认识恐怕有错误。” Moreno研究员强调，“我们的结果显示，神经元死亡是有好处的。因为，神经元死亡的过程可以让那些受到**蛋白沉积的神经元从大脑环路中被移除出去，留着那些功能失常的细胞比失去它们更加糟糕。”

       尽管这一工作目前只是在果蝇模型中得到的结果，神经元死亡对AD的影响是否适用于人类，还需要进一步的实验证据。不过，对神经元死亡的这项新认识或许会为AD治疗带来新的方向。例如，就像Moreno研究员所说的，“有些分子已经被发现是细胞自杀的潜在抑制剂，而有一些正在测试的实验药物可以抑制那些‘细胞死亡抑制剂’，可以用它们来加速神经元死亡。”