Atara宣布，获得了来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的针对实体瘤的间皮素靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法的全球许可。 Atara与MSK 的CAR-T合作计划将专注于开发下一代间皮素靶向CAR-T细胞疗法，通过使用新型1XX CAR信号域以及PD-1完全阻断性受体（DNR）的检查点抑制技术，以治疗间皮素相关实体瘤。

      MSK细胞治疗中心实体瘤细胞治疗主管兼间皮瘤项目主任Prasad S. Adusumilli博士表示，“我们对间皮素靶向CAR-T疗法的有希望的初步临床结果感到兴奋，并认为间皮素是一种与侵袭性实体肿瘤相关的抗原，是结合PD-1 DNR技术开发下一代CAR-T疗法的有希望的靶标”。

      PD-1 DNR是被修饰的PD-1受体，缺乏免疫抑制功能，被设计用于增强实体瘤CAR-T治疗的功效，且不需要开发利用与PD-1检查点抑制剂组合的CAR-T疗法。动物模型已经证明，具有PD-1 DNR的CAR-T免疫疗法对抗实体瘤的活性增强。

      MSK基因表达和基因转移实验室负责人Michel Sadelain博士则表示，“我们期待与Atara合作开发下一代间皮素靶向CAR-T细胞疗法。我们的新型间皮素靶向1XX CAR旨在延长功能性CAR-T细胞的持久性，通过维持T细胞的效应功能。这一CAR设计提供了应对具有挑战性的肿瘤微环境的新技术”。

      Atara Biotherapeutics是一家领先的开发现货同种异体T细胞免疫疗法的公司，针对癌症、自身免疫性疾病和病**疾病。

      Atara的T细胞免疫疗法（tabelecleucel），正在进行3期临床研究，针对 Epstein-Barr病毒相关移植后淋巴组织增生性疾病（EBV + PTLD），以及其他EBV相关血液系统恶性肿瘤和实体瘤（包括鼻咽癌，NPC）。

      Atara还开发针对EBV抗原的T细胞免疫疗法。EBV抗原被认为对多发性硬化症（MS）的潜在治疗很重要。Atara的研发管线还包括针对血液系统恶性肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病以及传染病的下一代CAR-T免疫疗法。该公司成立于2012年，总部位于加州旧金山。

      关于间皮素

      间皮素是一种实体瘤相关抗原，在侵袭性实体瘤细胞表面高水平表达，包括间皮瘤、三阴性乳腺癌、食道癌、胰 腺癌和非小细胞肺癌。

      MSK正在进行的第1阶段研究（NCT02414269）对恶性胸膜癌患者进行了间皮素靶向CAR-T免疫治疗，其初步结果在2018年美国基因和细胞治疗学会（ASGCT）年会中公布，显示了对于晚期间皮瘤患者的有效性和安全性。

      在2018年ASGCT年会上提交的1期研究中，恶性胸膜癌患者在环磷酰胺预处理后（NCT02414269）在胸腔内局部施用间皮素靶向自体CAR-T细胞。在这一正在进行的1期剂量递增研究中，当患者随后接受pembrolizumab（PD-1检查点抑制剂）治疗时，可观察到应答率增加。

在接受环磷酰胺预处理后进行CAR-T细胞治疗并且随后接受检查点抑制剂的6名患者中，1名患者显示完全代谢反应（CMR），2名患者显示部分反应（PR），1名患者显示稳定疾病（SD）。间皮素靶向CAR-T细胞疗法和PD-1检查点抑制剂的联合使用具有良好的耐受性，没有大于2级的副作用且没有脱靶的肿瘤外**。

      这也是这一新闻中下一代间皮素靶向CAR-T细胞疗法的重要指导。

      MSK还将间皮素靶向CAR-T细胞疗法的适应症研究扩展到晚期乳腺癌和肺癌（NCT02792114）。这些正在进行的研究的更多结果预计将在即将召开的科学大会上公布。

      结语

      这并不是间皮素作为CAR-T 细胞疗法抗原靶点的先例。在2015年美国肿瘤协会年会上，美国宾夕法尼亚大学的研究人员宣布利用间皮素作为靶点构建的CAR-T细胞成功用于胰 腺 癌的治疗，6名参与治疗的患者均有效，显示了CAR-T在实体瘤治疗上同样具有着广阔的前景。

      最近，美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心肺癌免疫学转化中心获得美国国立癌症研究所(NCI)的一项新的项目资助，项目研究致力于提高对抗实体瘤的CAR-T细胞疗法的有效性。

      这笔1070万美元的拨款将用于支持未来五年的研究，评估肺癌和间皮瘤的CAR-T细胞疗法。而其中临床试验项目之一，就是探索新设计的高效抗间皮素CAR-T细胞的治疗效果。

      目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性都是关键的决定因素。

       越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展，包括通过靶向间皮素(meso)治疗胰 腺 癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向癌胚抗原(CEA)治疗结直肠腺癌，通过靶向表皮生长因子受体(EGFR)治疗非小细胞肺癌，通过靶向δ样蛋白3(DLL3)治疗小细胞肺癌，通过靶向整合素相关蛋白(CD47)治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。

      如此，在肿瘤免疫研究过程中研究者们为了寻找理想的目标抗原也是费尽心力。而下一个备受关注的CAR-T细胞治疗抗原靶标会是间皮素吗？