1、哮喘定义及管理

       支气管哮喘（简称哮喘）是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促和胸闷为主要临床表现，常在夜间和/( 或) 清晨发作或加剧。呼吸道症状的具体表现形式和严重程度随时间变化而改变，并常伴有可逆性呼气气流受限。据世界卫生组织（WHO）估计，2015年全世界有38.3万人死于哮喘，目前全世界大约有2.35亿人患哮喘。

       哮喘的管理方式在过去50年发生了较大的变化，具体见下图所示，随着哮喘相关研究的深入，哮喘管理中也更加注重个体化治疗。在中国，最新版治疗和防治指南主要强调防治结合、个体化治疗，也对急性干预、长期控制、缓解期疗效巩固做了深入解析。氧疗、辅助机械通气治疗等物理方法主要用于急性干预，有效的护理模式也限于缓解和预防，目前在哮喘管理中扮演主要角色还是药物治疗。

       2、哮喘的药物治疗

       目前哮喘治疗药物可分为控制药物和缓解药物两大类。哮喘控制药物通过抗炎作用达到控制哮喘的目的，需要每日用药并长期使用，主要包括吸入性糖皮质激素（ICS）、全身糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（LABA）等。缓解药物按需使用，用于快速解除支气管痉挛、缓解症状，常用的有速效吸入β2受体激动剂、全身糖皮质激素、短效口服β2受体激动剂（SABA）、吸入抗胆碱能药物等。其中ICS是哮喘长期控制的首选药物，主要代表药物有布地纳德、二丙酸被氯米松、丙酸氟替卡松，其中市场份额的为布地纳德混悬液（普米克令舒），为阿斯利康手里上10亿美元销售额的品种。而SABA是目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂，主要代表药物有沙丁胺醇和特布他林，这一领域数GSK硫酸沙丁胺醇吸入剂万托林为老大，也算是10亿美元销售额的品种了。

       然而放眼看去，在哮喘领域，化药品种琳琅满目，可获批的生物药寥寥无几。粗略统计目前已获批上市的哮喘药物中，生物药占比远不足13%，但而靶向IgE用于治疗过敏性哮喘和荨麻疹的Xolair（茁乐 ）在2017年的全球销售就达到27亿美元，彰显了这一领域生物药的市场潜力。据WHO估计，2016年全球哮喘药物的潜在市场超过180亿美元，并以每年2.4%的速度增长。如果按此计算在2020年该市场预计将高达197亿美元，未来生物药可能会有近40亿美元的市场份额。近年随着资本的注入及专利策略等各方优势，生物药研发逐渐受到重视，哮喘领域也逐渐起色。随着奥马珠单抗的专利到期（2018年底），涌现了较多的奥马珠单抗生物类似物。奥马珠单抗生物类似物国内研发较快的当属张江生物和迈博太科的，现已进入三期临床。靶向IL-5、IL-4炎症因子的生物药也已有品种进入市场，此外靶向TSLP的Tezepelumab用于治疗哮喘目前处于临床三期。本文主要统计了用于哮喘已经获批的及处于晚期临床的生物药，以供大家参考，具体见下表所示。

       3、哮喘已获批和处于晚期临床的治疗用生物药

       免疫球蛋白E（lgE）抑制剂

       在哮喘发病机制中，血清中总IgE水平和特异性IgE水平的增高是引起哮喘发病的主要环节之一。目前这一方向的药物主要有奥马珠单抗及其类似物，此外罗氏和诺华的Ligelizumab用于治疗哮喘也已进入临床二期。

       Omalizumab是由基因泰克（罗氏的子公司）和诺华（Novartis）联合研发的一种抗IgE人源化单克隆抗体，通过靶向结合免疫球蛋白E （IgE），可抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性细胞上的高亲和性IgE受体(FcεRI)的结合，可减少不同严重程度的成人和儿童哮喘的急性发作次数，主要获批用于治疗持续性哮喘和慢性特发性荨麻疹，2017年销售额达到17.42 亿瑞士法郎，属于重磅生物药品种之一。该药用于治疗6岁或12岁及以上中重度过敏性哮喘患者已在包括欧洲、美国、加拿大、日本、中国等几十个国家/地区批准，商品名为Xolair®（茁乐®），由基因泰克和诺华在美国、欧洲和日本共同销售，由诺华在中国市场销售。该药是目前唯一在中国内地获批治疗哮喘的抗体，但还只针对12岁及以上的群体。

       2002年，首次在澳大利亚获得批准上市。

       2003年6月20日，获得美国FDA批准上市。

       2005年10月25日，获得EMA批准上市。

       2009年1月21日，获得日本PMDA批准上市。

       2016年7月，适应症扩展获FDA批准（6到11岁孩子）。

       2017年8月24日，获得中国CFDA批准上市。

       Xolair® 是一种皮下注射用冻干粉，每瓶含75 mg或150 mgOmalizumab。哮喘的推荐剂量为75-600 mg，每2或4周一次；慢性特发性荨麻疹的推荐剂量为，150 mg或300 mg，每4周一次。

       白细胞介素IL-5和IL-4抑制剂

       虽然市场上已有糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、长效的支气管舒张剂以及IgE单克隆抗体等药物，但大量的哮喘患者的哮喘症状得不到良好的控制。随着研究的深入，发现气道疾病的成分与气道高反应性和气道炎症的严重程度有关，因此抑制Th2 细胞产生的哮喘炎症因子的驱动因子如白细胞介素IL-5和IL-4的方法应运而生。但这类药物目前面临的挑战就是如何找到合适的炎症标记物。目前该方向已有三款抗IL-5生物药获批：mepolizumab、reslizumab和benralizumab。其中mepolizumab、reslizumab主要靶向IL-5，而benralizumab主要针对IL-5Rα。靶向IL-4的抗体目前仅有一款上市，为Dupilumab，其首批适应症并非哮喘，而是特应性皮炎，另外还有一款靶向IL-23的抗体Risankizumab及靶向IL-33的抗体Etokimab和REGN-3500对哮喘的研究处于临床二期。

       Mepolizumab是GSK研发的人源化IL-5单克隆抗体，已在美国、欧盟、日本获批上市，用于治疗哮喘（12岁及以上）和嗜酸性粒细胞肉芽肿，商品名为Nucala®。

       2015年11月4日，获美国FDA批准上市。

       2015年12月2日，获EMA批准批准上市。

       2016年3月28日，获得日本PMDA批准上市。

       Nucala®是一种皮下注射用冻干粉，每瓶含100 mgMepolizumab，推荐剂量为每次100 mg，四周一次。

       Reslizumab是Teva研发的人源化IL-5单克隆抗体，是第二款上市用于治疗哮喘病的IL-5抗体，已在美国和欧盟上市，用于治疗18岁及以上患者的重度哮喘，商品名分别为Cinqaero®和Cinqair®。

       2016年3月23日，获得美国FDA批准上市。

       2016年8月18日，获得EMA批准上市。

       Cinqair®是一种静脉滴注液，每瓶（10 mL）含100 mgreslizumab, 推荐剂量为每次3 mg/kg, 每四周一次。

       Benralizumab是一种人源化无岩藻糖基化IgGκ型单克隆抗体，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）减少嗜酸性粒细胞数量，从而减弱哮喘的发病过程。该药已在美国、欧盟、日本获批上市，作为12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加维持治疗，商品名为Fasenra®。

       2017年11月14日，获得美国FDA批准上市。

       2018年1月8日，获得EMA批准上市。

       2018年1月19日，获得日本PMDA批准上市。

       该药由BioWa公司（日本协和发酵麒麟株式会社的全子公司）原研，之后MedImmune公司（阿斯利康的子公司）获得了该药在日本和部分亚洲国家以外地区的哮喘相关研究授权，现由阿斯利康在美国、日本地区销售。

       Fasenra®是一种皮下注射液，每支与单剂量填充注射器内含30 mg/mL的Benralizumab溶液。推荐剂量为每次30 mg，四周一次，给药三次，此后每八周给药一次。

       Dupilumab是赛诺菲和再生元共同开发的一种全人源IgG4型单克隆抗体，能结合IL-4的α亚基，阻止IL-4和IL-13介导的应答，如促炎性细胞因子、趋化因子、IgE的释放。该药已在美国、欧盟、日本上市，用于局部治疗不可控或治疗不当的中度至重度异位性皮炎，商品名为Dupixent®，其哮喘适应症也已在美国获批。

       2017年3月28日，获得美国FDA批准上市，后于2018年10月，适应症扩展获批（12岁及以上哮喘患者）。

       2017年9月27日，获得EMA批准上市。

       2018年1月19日，获得日本PMDA批准上市。

       Dupixent®是一种皮下注射液，每支预填充注射器含300mg/2 mL Dupilumab溶液。推荐剂量为首次600mg（每次300 mg，不同位点给药两次），此后每次300 mg，隔周一次。

       Dupilumab治疗哮喘，是针对年龄在12岁及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者，具体包括嗜酸性表型哮喘及口服皮质类固醇依赖性哮喘。这一获批使其成为首个获批可同时治疗中度和重度嗜酸性粒细胞表型哮喘的药物，也是首个不论表型的口服皮质类固醇依赖性哮喘的药物。值得一提的是，其也是首款可供哮喘患者在家进行自我管理使用的生物药。据推测，其怀抱多个适应症，未来销售额有望达到80多亿美元，成为继修美乐之后的抗炎药王。

       胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）抑制剂

       TSLP是一种针对促炎性刺激（例如肺内过敏原、病毒及其他病原体）产生的上皮细胞因子。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，导致炎症和哮喘症状。TSLP也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞，因此TSLP成为治疗广泛哮喘患者群体的一个潜在靶点。这一方向发展最快的为安进和阿斯利康的tezepelumab，其已获得美国FDA的突破性疗法资格，估计很快就能上市。

       Tezepelumab是安进和阿斯利康联合研发的一种靶向TSLP的人IgG2λ型单克隆抗体，能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，从而阻止由TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，防止哮喘发作并改善哮喘控制。该药目前处于临床三期研究阶段，用于治疗没有嗜酸性粒细胞表型的严重哮喘患者，同时也处于治疗异位性皮炎的临床二期试验阶段。

       Tezepelumab作为首个TSLP抑制剂，其在靶点方面遥遥领先，而在重度哮喘这一适应症方面，因上述四款细胞因子药物仅靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子，只适合某些类型的重症哮喘患者即亚组患者，如嗜酸性粒细胞性哮喘，然而Tezepelumab作用于炎症级联反应的早期上游，可能适用于广泛的重症不受控哮喘患者，包括非T2驱动的哮喘患者，据此推测其将会有更大的市场，可给目前无已获批疗法治疗的重度哮喘患者带来希望。

       4、总结

       回顾这六款生物药，可以看出他们均为注射用药，且只有一款可以家庭管理用药，而国内的茁乐用药群体中，叫贵的声音不断，可见他们可及性和依从性并不高。此外我们可以看出针对6岁至11岁的哮喘儿童群体还只有奥马珠单抗上市，6岁以下无获批上市。奥马珠单抗已上市十几年，已有较为详细的风险获益评估，然而对近几年刚获批的药物而言，长期的风险和益处评估非常重要，尤其是对儿童而言。儿童作为哮喘的易感人群，近年发病率呈增加趋势。就我国而言，流行病学调查显示城市儿童哮喘的总患病率为3.02%，预计至2025年将有1200万儿童患者。虽然部分儿童随着年龄增长哮喘缓解，但重症哮喘儿童患者占比却不低，且对成年呼吸道发病影响较大。目前这个群体在现有药物控制下并不理想，因为这一群体资源利用率高，治疗所耗成本也高。现在随着对哮喘各种表型了解的深入，中重度哮喘患儿使用生物疗法的关注度也越来越高。多个方面看来，重度哮喘患儿治疗用生物药的未来市场增速是值得期待的。