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在PI3K抑制剂的探索中,中国药企来了,虽然有点迟到

https://www.cphi.cn   2019-01-09 11:17 来源:CPhI制药在线 作者:佑怡

目前已经证实,PI3K信号通路的失调会导致诸如糖尿病、癌症、血栓、风湿性关节炎等疾病,由于PI3K巨大的治疗潜力,引起了众多制药企业和学术研究机构的广泛关注。

       已上市的PI3K抑制剂

       图一 已上市的PI3K抑制剂

       磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是脂质激酶类的一个家族,1988年Lewis C. Cantley和同事首次报道该酶的存在,它的作用是将磷脂酰肌醇中肌醇环上3位羟基磷酸化,由于磷脂酰肌醇是一类重要的第二信使分子,因此PI3K与细胞内的信号传导有密切作用,在很多重要的细胞过程中发挥调控作用,如细胞的生长、分化、增殖、凋亡以及胞内转运等。随着对其结构、生理功能等相关科学问题的深入研究,目前已经证实,PI3K信号通路的失调会导致诸如糖尿病、癌症、血栓、风湿性关节炎等疾病,由于PI3K巨大的治疗潜力,引起了众多制药企业和学术研究机构的广泛关注。自2012年至2018年,已有418篇相关化学专利申报,药物化学相关专利达到192篇,此外,Idelalisib于2014年上市,由Gilead 研发,用于慢性淋巴白血病的治疗,Copanlisib于2017年上市,由Bayer开发,用于复发性滤泡淋巴瘤的治疗,这两个一类新药均作用于PI3K

PI3K抑制剂开发工具分子

       图二 PI3K抑制剂开发工具分子

       PI3K激酶分为三种,分别为I、II以及III,其中第一类PI3K研究最为深入,此类PI3K主要负责3, 4-双磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)以及3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4,5)P3)的生成,而根据PI3K I序列的相似性,又可细分为IA (α、β、δ)、IB( γ),其中IA由受体酪氨酸激酶(RTK)、G-蛋白偶联受体(GPCR)以及特定的致癌基因激活,在全身各处均有表达,而IB则仅能被GPCR激活,主要表达在造血系统、表皮细胞以及中枢神经系统。越来越多的证据表明PI3Kα与糖尿病、PI3Kβ与栓塞、PI3Kδ和PI3Kγ与风湿性关节炎以及哮喘之间存在一定的病理关系,抑制相应亚型的PI3K或许能够为上述疾病的治疗提供新的靶点,但目前还尚未证实,仅有癌症与PI3K的靶点-病理作用得到确认。

       PI3K的治疗机理大致如下:由于PI3K的结构变异或细胞表面受体(RTK、GPCR)的异常,PI3K产生过量的PI(3,4,5)P3,而它是一类细胞内的第二信使分子,激活下游的AKT激酶,引起一系列的级联反应,最终会促进细胞的生长和增殖,通过抑制PI3K,阻断过度活跃的AKT信号传导,达到抑制癌细胞的目的。渥曼青霉素(Wortmannin)和LY294002(图二)是发现的第一代PI3K抑制剂,但是没有选择性,而且还存在明显的脱靶效应,但是可以作为PI3K抑制剂开发的工具分子。

       在研的PI3K抑制剂大部分作用于单一靶点,也有一部分作用于多重靶点,例如mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点),最新的研究成果显示该靶点也属于PI3K超家族,它能够协调细胞的生长、代谢,影响转录和蛋白质合成,调节细胞的凋亡、自噬等,北大-清华生命科学联合中心的刘颖教授团队曾在2017年的《Cell》期刊上撰文阐述此靶点在相关疾病的作用。

       表一 处于研发阶段的PI3K抑制剂

处于研发阶段的PI3K抑制剂

       *数据来源:PubChem & Cell 2017, 170, 605-635.

       由于PI3K超家族在肿瘤以及多种疾病治疗中的巨大潜力,众多药企和研究机构投入大量资源开发此类药物,表一列举了目前处于临床阶段的PI3K抑制剂,处于III期临床的就有6个,而Novartis独占三席,可以说在新型PI3K抑制剂的开发上,Novarti处于领先地位。辉瑞、GSK、武田制药等或收购或自研,均推出了自己的PI3K抑制剂,适应症也从单一的肿瘤扩大到免疫缺陷、哮喘等。随着对PI3K作用机制的逐步阐明,PI3K抑制剂可发挥的空间还很大,例如糖尿病、栓塞等。新型PI3K抑制剂的研究正如火如荼的进行,第一个此类抑制剂Idelalisib已于2014年获得FDA批准上市,但存在的毒副作用也不可小觑,还需要对其结构进一步的优化,以期获得更好的亚型选择性。

       表二 国内处于临床阶段的PI3K抑制剂

国内处于临床阶段的PI3K抑制剂

       *数据来源:药渡数据

       目前国内处于临床开发阶段的PI3K抑制剂如表二所示,均处于I期临床阶段,恒瑞医药的乌咪德吉项目显示已经终止,至于这些化合物未来会怎样,只能静待I期临床的结果,虽然在进度上和辉瑞等巨头有不小的差距,但从无到有就是很大的进步,技术的累积是买不到的,只能慢慢成长!

       参考来源:

       1. Class 1 PI3K Clinical Candidates and Recent Inhibitor Design Strategies: A Medicinal Chemistry Perspective. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01492

       2.Targeting the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8, 627

       笔者简介:佑怡,制药行业从业者,专注小分子药物研发动态,剖析政策风向,汇天下药事,议药界风云 。

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