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LOXO-195的前世今生:来自人均GDP超两亿美元的地方

https://www.cphi.cn   2019-01-10 13:53 来源:药渡 作者:王伟

2019年新年伊始,所谓“医药圈资本寒冬”的阴霾便一扫而空。1月5日百时美施贵宝(BMS)以740亿美元收购新基,这波冲击威力未消,紧接着1月7日礼来(Eli Lilly)又以80亿美元收购Loxo Oncology,消息一出loxo股票应势大涨66%,给并购大戏来了个完美开头。

       2019年新年伊始,所谓“医药圈资本寒冬”的阴霾便一扫而空。1月5日百时美施贵宝(BMS)以740亿美元收购新基,这波冲击威力未消,紧接着1月7日礼来(Eli Lilly)又以80亿美元收购Loxo Oncology,消息一出loxo股票应势大涨66%,给并购大戏来了个完美开头。其中,笔者最为关注的是年轻多金的Loxo公司。这个来自美国康涅狄格州斯坦福德的小公司,成立于2013年,全职雇员仅35人(人均GDP超2.28亿美元!)。

       Loxo Oncology专注于为基因组定义的癌症患者开发和商业化高选择性药物,成立才五年,却战功赫赫,其产品线包括已上市的第一代TRK抑制剂larotrectinib(LOXO-101)、处于临床1/2期的第二代TRK抑制剂LOXO-195、RET激酶抑制剂LOXO-292和BTK非共价抑制剂LOXO-305,以及处于开发阶段的FGFR2/3选择性抑制剂。今天,请随笔者一起扒一扒LOXO-195的前世今生,欣赏下Loxo是如何把精准治疗做到极致和开启小分子广谱抗癌药的大门的。

       前世:LOXO-101(ARRY-470)01

       原肌凝蛋白受体激酶(TRKs)包含三个家族成员TRKA、TRKB和TRKC,分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码合成,分别与相应的配体神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子(3NT3)结合而二聚后自磷酸化,从而被激活,然后启动下游的信号通路如PLCy-PKC、PI3K-AKT和RAS-RAF-ERK等发挥细胞生长、存活和增殖的作用[1-3],同时也与哺乳动物突触强度和可塑性相关(这也是TRK抑制剂相关毒性的来源)[4]。类似与BCR-ABL融合激酶,当NTRK基因发生重排或融合后,导致的新TRK蛋白将不再依赖于配体而持续激活,使癌细胞增殖不受控制。现已证明这些异常激活与多种肿瘤的发生和进展有密切关系[5]。尽管如此,与BCR-ABL融合激酶驱动的慢性粒细胞白血病(该事件占90%的CML)不同的是,NTRK重排或融合基因产物在肿瘤中是非常少见的(约占所有癌症的0.2%-3%),这给患者识别和临床招募带来很大挑战。比如,3.3%的肺癌、2.2%的结直肠癌、16.7%的甲状腺癌、2.5%的恶性胶质瘤和7.1%的小儿胶质瘤,预计全美共有患者19562人,其中TRKA、TRKB和TRKC分别占55.8%、1.6%和42.6%[6]。

       基于以上生物学机制,第一代TRK抑制剂LOXO-101(Larotrectinib)应运而生。该化合物最初由Array BioPharma于2008年开发(US20080107616P),代号为ARRY-470,但专利里主要涉及CNS相关疾病(疼痛、AD等,这也与其机制相关)。2013年7月,成立不久的Loxo独具慧眼,很快就和Array达成了一项多年战略合作,主要针对TRK抑制剂(LOXO-101),之后LOXO-101如同开挂,临床道路一路畅通。该化合物相继在2015年9月和2016年1月在美国和欧盟获得治疗软组织肉瘤的孤儿药资格;2016年6月,LOXO-101在美国获得实体肿瘤突破性疗法称号;2017年3月向美国FDA提交LOXO-101的新药申请。2017年11月,拜耳以4亿美元的预付款和4.5亿美元的里程碑价格就LOXO-101的开发和商业化与Loxo达成全球独家合作。2018年5月29日,FDA授予LOXO-101优先审评资格并接受其上市申请,用于治疗患有NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

       继神奇的PD1/PD-L1抗体掀起肿瘤免疫热潮之后,LOXO-101又重新定义了小分子广谱抗癌药。最新发表在《新英格兰医学杂志》的临床研究结果显示,在小到不会走(4个月)至大到走不动(77岁)的55名共患有17种癌症的TRK阳性患者中,接受LOXO-101治疗后,总体有效率为75%。治疗一年后,71%的有效患者仍持续应答,55%的患者无进展[7]。

       今生:LOXO-19502

       尽管NTRK融合激酶阳性患者对LOXO-101响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现获得性耐药现象,目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R(TRKA)和 G623R (TRKC)以及DFG 部分的 G667C(TRKA),即原本位阻较小的甘氨酸(glycine)变成了位阻较大的精氨酸(arginine)和半胱氨酸(cysteine)。从下图的分子对接模型来看,LOXO-101末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。

       基于以上结构特性,研究人员通过虚拟筛选(in-silico evaluation)发现大环化合物可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。由此发现的化合物LOXO-195不仅保持对野生型TRKA/C超强的抑制(IC50分别是0.6,<2.5nM),还对突变型TRKA-G595R(IC50=2.0nm)、TRKA-G667C(IC50=9.8nm)和TRKC-G623R(IC50=2.3nm)展示很强的抑制。目前,LOXO-195正处于临床1/2期,患者人数预计会更少,目前仅五位患者入组,均来自服用LOXO-101产生耐药的群体。

       就《Cancer Discovery》报道的一名成人LMNA-NTRK1重排(G595R)的结直肠癌(图五红色)和一名小儿ETV6-NTRK3(G623R)重排的纤维肉瘤(MASC)患者(图五灰色)的治疗情况来看,结直肠癌患者在治疗一个月后,耐药的肿瘤几乎再次消失;而MASC患者在治疗28天后,肿瘤变小至少30%,在治疗66天后,药效持续响应,且几乎没有副作用。

       总结

       在知识爆炸和“大众创新·万众创业”时代,企业整合优势资源为创新赋能,方能得到商业最优解,Loxo Oncology正是这样的成功案例,其除了以敏锐的科学眼光发掘Array Pharma的产品外,还同诊断技术公司Veracyte和Illumina达成合作。Loxo Oncology利用合作伙伴先进的诊断技术Afirma Xpression Atlas和TruSight Tumor 170平台为点突变、融合、扩增和剪接变异的患者提供伴随诊断,从而可以准确地了解哪些患者可能受益。这不仅为改善晚期癌症患者的生活创造了新的机会,也同时实现了自己的经济利益。

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