新闻事件

       这一期的《自然》杂志发表了一篇华盛顿大学和斯坦福大学科学家合作从头设计选择性激活IL2 beta、gama（IL2Rbg）二聚受体、而没有CD25/CD215受体活性的多肽激动剂文章。这个被称作新-2/15的多肽有100个氨基酸，可以高强度与IL2Rbg但与CD25(IL2的另一个受体)、CD215(IL15的另一个受体)无结合。和天然IL2比这个多肽热稳定性更好、活性更高、免疫原性更低、安全窗口更大。新-2/15在直肠癌、恶黑动物模型显示很好活性，其抗体与天然IL2无交叉活性，但半衰期仍然较短。

       药源解析

       IL2和IL15是两个重要的细胞因子，都是现在IO热门靶点。二者共用IL2Rbg、但分别与CD25、CD215高强度结合。IL2是最早上市的免疫疗法药物，但因半衰期短、系统给药**很大所以使用不多，只批准用于肾癌和恶黑。虽然人体**来源不十分清楚但动物实验表明CD25活性是**主要来源。现在去除CD25活性主要靠化学修饰如PEG化和突变，但这样的改造选择性改善有限，有时还会影响活性、稳定性等。融合蛋白虽然延长半衰期，但因为分子太大有可能影响组织渗透。另外因为结构与天然IL2过于接近如果产生中和抗体会殃及内源性IL2。

       全新骨架的IL2Rbg激动剂可能同时解决这些问题。内源性信号分子通常与很多受体结合，如5HT有14个已知受体。机体通过局部合成和清除这些信号分子达到选择性、召之即来挥之即去，不存在系统给药的**问题。所以这些内源性分子本身成药性较差，但选择性受体亚型激动剂或拮抗剂却是药物的主要来源，大分子药物和激酶抑制剂大规模来袭之前市场上50%药物是GPCR配体。这些药物分子虽然与内源性结构上难免有相似之处、但有时可以相差极大，所以系统给药也有足够选择性。新-2/15与天然IL2只有20%左右同源性。

       这个设计从IL2的四个已知螺旋片段开始，其中H2主要与CD25结合、是主要需要修改的部分。作者首先通过计算机模拟一系列用不同多肽链接与这几个螺旋组合与IL2Rbg结合能选出一些筛选化合物，然后实验测定、选出活性的苗头化合物。第二步是用单点突变进一步优化活性，然后再把有益单点突变排列组合找到先导物。第三步是通过改变链接长度优化热稳定性，最后找到这个所谓的“新-2/15”。这个多肽结合IL2Rbg活性优于天然IL2、但无CD25活性。细胞活性也高于IL2（~10x），热稳定性更是高很多，80C两小时还没问题、而天然IL2十分钟就歇菜了。

       动物实验中新-2/15因为无CD25活性所以扩增Treg能力不如IL2，CD8/Treg比例高于IL2。这对肿瘤免疫疗法很重要，因为Treg被认为是免疫抑制性T细胞、而CD8是杀伤性的。在CT26直肠癌模型中新-2/15单方比IL2疗效更好，在B16F10恶黑模型中与一个叫做TA99的抗体联用优于IL2/TA99组合，安全性也更好。IL2/TA99组合导致动物体重下降，而新-2/15/TA99组合对体重几乎没有影响。顺便说一句，体重下降是药物**的一个主要指标，可以想象找到安全有效的减肥药有多么困难。

       2018年被称作细胞因子之年，主要诱因是CD122受体选择性激动剂、IL2制剂NKTR214年初被施贵宝高价收购。NKTR与新-2/15功能上很相似，都是因为CD25活性相对低所以选择性扩增CD8。虽然NKTR214后来在更广泛患者的应答率没有早期小型试验数据好，但NKTR214与Opdivo在多个实体瘤的晚期临床已经开始。IL15也是一个热门抗癌细胞因子，今天NantWest开始一个IL15制剂N-803的组合临床试验。内源性细胞因子修饰存在诸多问题，无论这些试验成功失败都不会减慢寻找类似新-2/15这样选择性配体的步伐。