近几年，免疫疗法的发展颠覆了癌症治疗，突破进展层出不穷。

       上周，在小鼠研究中，斯坦福大学的科学家们开发了一种新型CAR-T疗法，可根除多种类型的儿童肿瘤。

       该成果于1月17日发表在Clinical Cancer Research杂志上，进一步证明了，这类细胞免疫疗法对抗实体瘤（包括脑瘤）的潜力。

       攻克实体瘤是研究热点

       2017年，美国FDA批准了2款CAR-T疗法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治疗儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。

       然而，尽管CAR-T技术给血癌患者带来了新的希望，但在实体瘤治疗方面“成绩却不是很理想”，常常导致严重的副作用：如细胞因子风暴——1种潜在的致命炎症反应，可能会导致某些患者的器官衰竭。

       如何扩大CAR-T疗法的应用范围？CAR-T技术能不能治疗实体瘤？这是很多科学家团队正在探索的问题。

       其中，哈佛大学医学院的Robbie Majzner博士及其同事一直在尝试开发能够用于治疗儿童脑瘤和实体瘤的CAR-T技术。

       CAR-T疗法的治疗过程：从患者体内分离出T细胞——改造T细胞（给T细胞装“导航”，即CAR，作用是识别癌细胞上的“信号灯”）——体外扩增CAR-T细胞——回输到患者体内——抗癌。

       找到关键的癌细胞“信号灯”

       CAR-T疗法的CAR是一种能够特异性识别癌细胞的“导航”，T是发挥抗癌作用的T细胞。要想成功杀伤癌细胞，必须在癌细胞上找到能够让“导航”识别的“信号灯”，也就是所谓的“靶点”。

       理想的“信号灯”是在癌细胞上高表达（很多），但在健康细胞中不表达或极少表达。这种情况下，CAR-T细胞能够只攻击癌细胞不攻击健康细胞，从而达到安全抗癌的效果。

       该研究中，科学家们筛选了388个儿童肿瘤样本，以检测癌细胞中一种名为B7-H3的靶点的表达。选择B7-H3是因为，先前已有研究表明，该靶点可能是一个不错的选择。

       分析结果显示，84%的样本表达了B7-H3，70%的样本中B7-H3的表达水平很高。尤其让人兴奋的是，科学家们在多种类型的儿童癌症中发现B7-H3高表达，包括尤文肉瘤（骨肿瘤）、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、成神经细胞瘤和髓母细胞瘤（脑肿瘤）。

       多种肿瘤“消失了”

       确定了靶点后，科学家们设计了6种靶向B7-H3的CAR-T细胞，并在培养皿中进行测试。表现的CAR-T细胞被用于进一步研究。

       接着他们用几种儿童癌症异种移植模型（异种移植是指将人类肿瘤移植到小鼠体内）测试了表现突出的CAR-T细胞。

       在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤（两种都是骨肿瘤）的小鼠中，CAR-T细胞根除了肿瘤。被治疗的小鼠寿命显著长于对照组小鼠的寿命。

       “肿瘤就这样消失了，并且这是发生在所有小鼠身上，这很令人兴奋。”Majzner博士感慨道。

       研究人员进一步证实，通过手术切除患有骨肉瘤的小鼠的原位肿瘤后，再测试CAR-T细胞能否杀死扩散到肺部的癌细胞，依然能够证明，这类疗法具有良好的抗癌作用。接受治疗的小鼠寿命显著长于对照组小鼠。

       他们还在移植了髓母细胞瘤的小鼠中测试了CAR-T细胞。结果显示，被注射到血液中的CAR-T细胞能够穿过血脑屏障（该屏障是人体的天然防御系统，使药物很难到达大脑），消灭肿瘤。

       计划开展 I期临床试验

       此外，研究显示，这类CAR-T细胞不会攻击B7-H3表达水平低的细胞，这是一个好消息，因为，一些健康细胞会表达低水平的B7-H3。

       那么，靶向B7-H3的CAR-T疗法究竟能否用于人类癌症的治疗呢？研究小组正计划开展一系列的I期临床试验，以回答这一问题。

       需要指出的是，这类疗法存在一类风险：可能会让一些罕见的不表达B7-H3的癌细胞留在体内，从而导致癌症复发。

       针对这一问题，科学家们正在开发能够识别多个癌细胞“信号灯”的CAR-T细胞，为未来的临床试验中可能遇到的问题做准备。

       作者们认为，未来，这种创新疗法将给复发或转移性癌症患者提供福音。

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