近日，FDA授予百济神州在研布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制zanubrutinib突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2018年8月中国国家药品监督管理局已受理zanubrutinib，作为针对复发/难治性MCL患者潜在疗法的新药申请。

       布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散起着重要作用。

       Ibrutinib是全球首款BTK抑制剂，不仅抑制BTK，而且抑制同是Tec家族的EGFR, JAK3, HER2等，造成了出血风险，腹泻，皮疹等副作用。Acalabrutinib是第二代不可逆BTK抑制剂，提高了BTK的选择性，同时对ITK,EGFR的抑制活性降低几百倍，对Tec的抑制降低十多倍。Zanubrutinib也是第二代不可逆BTK抑制剂，BTK选择性再次提高。从体外激酶活性数据上看，zanubrutinib确实是目前研发后期BTK活性和选择性都的抑制剂。

       Zanubrutinib全球开发计划主要包括：对比ibrutinib用于WM，对比苯达莫司汀/利妥昔单抗用于初治CLL，与GAZYVA（obinutuzumab）联合用于难治复发滤泡性淋巴癌和B 细胞血液肿瘤；在中国主要侧重于单药用于难治复发MCL、难治复发 CLL/SLL、 WM、难治复发弥漫性巨B细胞淋巴瘤和B细胞血液肿瘤。

       1、FDA授予突破性疗法认定的MCL二线疗法

       目前被批准于这一适应症的两个BTK抑制剂是Ibrutinib和Acalabrutinib，首个批准的Ibrutinib 的ORR ，但入组的是中位接受3次治疗复发的患者。而Acalabrutinib和Zanubrutinib 入组人群类似，都是中位接受2次治疗复发的患者，ORR类似，但Zanubrutinib的CR率占优且3级以上不良反应率也较低。目前没有头对头的临床试验，也无法证明哪个药物更有效，但Zanubrutinib能上市获批MCL应该也是势在必得的。

       2、另一个进展较快的华氏巨球蛋白血症(WM)

       WM病患由于不成熟WM细胞的过度制造，抑制了其它血细胞的制造。2015年1月，Ibrutinib获FDA批准用于治疗WM。Zanubrutinib基于I期试验结果在2018年7月这一适应症获得FDA快速通道，计划在2019年初通过快速审批申请上市。与ibrutinib相比，很好的部分应答率（VGPR）和IgM降低率都较高。

       3、CLL才是要和ibrutinib争夺的主要市场

       先来看看Ibrutinib CLL批准史。2014年2月，Imbruvica获批用于既往已接受至少一种疗法的CLL成人患者。这是基于名为 PCYC-1102 的IB/2期试验，ibrutinib单药用于初治和难治复发的慢性淋巴性白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL患者。但最终批准是基于48名接受420mg/天的CLL患者的结果，结果中位15.6个月的的随访，ORR达58.3% 并最长持续24.2个月。基于出色的ORR而得到快速批准，也为Ibrutinib单药对CLL活性建立基础。

       2014年7月，被FDA批准用于携带染色体17（17p deletion）缺失的CLL成人患者。这一批准是基于名为PCYC-1112 RESONATE的ibrutinib 420mg/天与Arzerra（ofatumumab）单药对比用于经治的CLL患者III期临床试验，包括17p缺失或未缺失的患者，试验在中期分析时提前结束，Ibrutinib组与Arzerra组相比，PFS显著提高（中值为达到vs. 8.1个月，HR=0.215 ），OS也显著提高，（HR=0.434）风险降低约57%。其中127名携带17p缺失的患者， PFS也显著提高 (中值为达到 vs. 5.8个月，HR = 0.247)。获得突破性疗法而被批准，奠定了Ibrutinib在CLL二线治疗的地位。61-83%的初治CLL患者携带17p缺失或P53突变，也有一部分患者在治疗复发后获得17p缺失或p-53突变。Arzerra在2013年11月通过突破性疗法获得FDA批准用于未经治的CLL患者，这是首个用于CLL的CD20单抗。但目前作为一线治疗标准一直在变化，Arzerra已局限多用于难治复发患者。

       2016年3月，被FDA批准用于CLL患者一线治疗。基于名为 RESONATE?-2 (PCYC-1115) 的Ibrutinib 单药对比chlorambucil（苯丁酸氮芥）用于CLL或65岁以上SLL初治患者的 III期临床试验，这个试验没有纳入17p删除突变患者。

       Ibrutinib组患者的的无进展生存期明显长于苯丁酸氮芥(Ibrutinib组未达到，苯丁酸氮芥组为18.9个月)，疾病进展或死亡风险为84%，低于苯丁酸氮芥组(HR=0.16，P<0.001)。Ibrutinib显著延长了总生存期，Ibrutinib组患者24个月的预计生存率为98%，苯丁酸氮芥组为85%；Ibrutinib组的死亡相关风险为84%，低于苯丁酸氮芥组(HR=0.16，P=0.001)。

       2016年5月，Imbruvica获批联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）治疗CLL/SLL成人患者。批准基于名为HELIOS的试验，与安慰剂+BR治疗组相比，Imbruvica+BR三联疗法治疗组疾病进展或死亡风险显著降低80%（中位PFS为未达到 vs 13.3个月）。

       2018年11月，Imbruvica提出联合罗氏抗癌药Obinutuzumab(奥妥珠单抗)用于既往未接受治疗的(初治) CLL/SLL成人患者的治疗的补充申请。基于Ⅲ期临床研究iLLUMINATE数据，与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab方案相比，Ibrutinib+Obinutuzumab方案显著延长了PFS，达到了研究的主要终点。

       对比zanubrutinib，人数与ibrutinib的PCYC-1102 的IB/2期试验相当，但ORR明显提高。虽然在全球市场看zanubrutinib会比Acalabrutinib晚一步，但会以首先占领中国市场为主。

       值得一提的是，Ibrutinib 当年也是获得突破性疗法认定，I期试验到FDA批准上市共花费了约5年时间，也希望早日听到Zanubrutinib的好消息。

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