急性髓性白血病属于急性白血病的一种。白血病（leukemia）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。AML在美国的发病率约为约5/10万，我国发病率较低，约为1.62/10万人。

       1、 国内临床治疗手段

       • 诱导化疗：标准化疗组合方案为去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR）联合阿糖胞苷（Ara-C）组成的IA/DA（3+7）方案

       • 缓解后治疗：首选异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)，或用大剂量的阿糖胞苷巩固维持治疗

       • 老年AML

       ► 年龄小于75岁、一般情况好、不具有不良预后因素：可用标准3+7方案诱导治疗

       ► 年龄大于75岁，一般情况差或具有不良预后因素的患者：地西他滨

       • 复发、难治性AML：缺少有效治疗方案，可以尝试新的靶向治疗药物，如表观遗传学调控药物地西他滨、IDH2抑制剂enasidenib和CD33单抗gemtuzumab等

       2、 已批准的AML靶向药物

       AML是治疗研究进展最缓慢的血液肿瘤之一，约30年没有新药出现，2017年迎来了AML药物上市的大爆发，自2017年起至今FDA连续批准了7款AML药物，其中包括两款IDH抑制剂Idhifa和Tibsovo以及两款针对FLT-3突变的产品Rydapt和Xospata。

       Rydapt（midostaurin）是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂，对FLT-3、PDGFR等多个靶点均有抑制作用，于2017年4月28日被美国FDA批准联合阿糖胞苷和柔红霉素用于新诊断的FLT3突变阳性的AML患者。这是首个针对AML中FLT-3突变人群的靶向药，该批准基于一项名为RATIFY的III期临床实验。在这项含717名既往未接受任何治疗FLT3+AML初诊患者的试验中，相较于只接受化疗的对照组， Rydapt联合化疗组对总体生存期有明显改善，死亡风险降低了23%，且无事件生存期延长了5.2个月（8.2 vs 3.0）。

       FLT3阳性突变约占AML的30%， Rydapt可为这部分患者群体带来治疗收益。2018年11月，安斯泰来的Xospata获批，用于FLT3突变的复发或难治性AML的治疗。

       Idhifa（enasidenib）于2017年8月被FDA批准上市，用于治疗携带IDH2基因突变的复发/难治性急性髓性白血病。2018年7月，Agios公司的Tibsovo也获得FDA批准上市，治疗携带IDH1基因突变的AML患者。在AML患者中，大约有8%-19%的患者带有IDH2突变。这种突变会抑制正常的血细胞发育，导致过多不成熟的血细胞产生。Idhifa是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂。其通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，可催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的转化。突变的IDH2缺失正常的催化功能，催化酮戊二酸转化为羟戊二酸（2-HG）。2-HG竞争性地抑制α-酮戊二酸-依赖性双加氧酶，引起表观遗传失调和细胞分化阻滞。

       AML获批的靶向药物

       3、 在研管线后期的主要产品

       • Quizartinib

       Quizartinib是第一三共制药开发的口服FLT3抑制剂，其对c-KIT/PDGFR亦有抑制作用。第一三共制药已向FDA提交Quizartinib的上市申请，用于治疗复发/难治性AML，并获得快速审评通道资格和孤儿药资格。在一项国际多中心开放标签随机III期试验中，Quizartinib 的客观应答率ORR和中位OS分别为69%和6.2 个月，而化疗对照组ORR和中位OS分别为30%和4.7个月。

       •​ Crenolanib

       Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂开发，但后续研究表明其对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性，后续作为FLT3抑制剂开发用于AML的治疗。II期临床数据显示，先前接受TKI暴露的患者完全缓解率为39%，部分缓解率为11%；先前接受其他 FLT3抑制剂暴露的患者，反应率为41%，完全缓解率为17%。20.8 个月的总体 OS人群占比为81%，完全缓解率为85%。一项与化疗联合使用和Rydapt头对头比较用于新发AML患者的III期临床试验正在进行中。

       •​ Uproleselan

       Uproleselan是由GlycoMimetics公司开发的E选择素抑制剂。急性髓性白血病细胞在骨髓中与E-选择素结合，保护其免受化疗的影响，这种现象称为细胞粘附介导的耐药性（CAMDR）。 E-选择素抑制剂破坏CAMDR中的粘附，并将胚细胞从骨髓中移出并进入血流，使其更易于化疗。Uproleselan通过抑制E选择素，增强化疗对癌细胞的作用。一项针对复发/难治性急性髓性白血病患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床实验正在进行中，以评估Uproleselan联合化疗相对于单独化疗的安全性和有效性。

       •​ Pracinostat

       Pracinostat是最初由MEI Pharma公司开发的口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，2016年将开发、生产和商业化的全球权益授权给Helsinn。在一项开放标签、多中心的单臂临床II期试验中，pracinostat和azacitidine组合被用于治疗50名65岁以上，不适于接受诱导化疗的AML患者。试验结果表明，接受这一组合疗法的患者的中位总生存期为19.1个月，一年生存率为62%，完全缓解率为42%。这一表现显著好于azacitidine单一疗法在类似患者中的疗效(中位总生存期为10.2个月，完全缓解率为19.5%)。在2016年8月，Pracinostat和azacitidine组合疗法被FDA授予突破性疗法认定。

       4、 结语

       2017-2018年可谓是AML药物获批的爆发年，FLT-3和IDH等靶向抑制剂显著提高了携带这类突变基因的患者的生存期。目前获批和III期申报阶段的FLT-3抑制剂共4个，但开发和上市策略却各有偏重。其中Xospata和Quizartinib单药主要针对复发、难治性AML。Rydapt与标准化疗联用用于新发的AML患者。而Crenolanib定位较为特殊，与化疗联用用于复发难治性AML，同时也开展了与化疗联用用于新发AML的和Rydapt头对头比较的III期临床，全面铺开各类型AML的临床试验。Uproleselan是机制较独特的一款产品，市场定位是与化疗联用提高化疗的疗效。3+7标准方案的地位还未能撼动，期待不同的亚群的患者能在对应的各类药物中都有所获益。

       参考文献：

       1、 https://www.clinicaltrials.gov/

       2、 informa 数据库

       3、 FDA官方网站

       作者简介：药行，药化博士，搜集汇总各种干货，长期关注国内外医药研发和市场动态。

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