自1963年第一个合成核苷类药物碘化脲获批以来，核苷类药物一直作为药物开发的一个重要领域备受关注。该类药物进入细胞后需要在酶的作用下经过三步磷酸化得到三磷酸衍生物进而发挥药效，后经研究发现，第一步磷酸化（单磷酸化）是这个过程的限速步骤，因此，现有的药物开发一般是直接开发单磷酸核苷药物（前药），从而可以完美的绕过第一步磷酸化限速步骤。

       目前，该类药物开发最为经典的技术是由Chris McGuigan（Cardeff）首创的ProTide前药技术，其原理是将核苷膦酸/磷酸类药物分别通过磷酯键/磷酰胺键(芳基模块/氨基酸酯基模块)与极性基团连接形成磷酯/磷酰胺前药，通过掩蔽极性基团来降低分子极性增加透膜性（图一A）；当前药吸收进入体内后再经特定酶水解释放原型药物（图一B）。

       图一 ProTide前药技术涉及原理

       近年来，制药界对于ProTide前药技术的热情越来越大，从相关研究报道也可以看出，自1990年到2018年以来，相关的研究报道呈逐年递增趋势（图二）。

       图二 ProTide前药技术相关研究报道呈逐年递增趋势

       目前，FDA已经批准两个ProTide药物上市。其一是吉利德公司旗下慢性丙肝治疗药物索非布韦(Sofosbuvir)，2013年在美国率先上市，继而在2014年通过了欧盟上市批准，是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物；另一个是替诺福韦艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)上市，仍然属于吉利德公司旗下，主要用于乙肝病毒的治疗。此外，还有GS-5734、Acelarin和NUC-3373等多个临床候选药物分子被相继开发出来，用于病毒、癌症等多种疾病的治疗。

       图三 上市和在研的ProTide药物

       通过调研，我们可以发现，包括默克、诺华、葛兰素史克和罗氏等制药巨头在内的众多药企都在ProTide前药技术领域进行了专利布局。但另一方面，研究人员指出，由于前期各药企和科研机构对专利的大量布局，ProTide技术其实即将面临瓶颈期的到来。目前ProTide前药技术药物的开发大多集中于核苷类药物，很难在专利上获得突破，甚至引发了一些专利纠纷（如Gilead Sciences与Merck & Co）。

       因此，研究人员一直在寻找新的思路来避开这些技术壁垒，其中最主要的方式是避开核苷类药物的使用。基于这一思路，研究人员近年来也开发除了许多非核甘酸类ProTide药物（图四）。包括葡萄糖胺单磷酸1-3、小分子单磷酸4-6、磷酸泛酸7、S1P受体调节剂8、6-PGDH抑制剂9以及酪氨酸磷酸类似物10。这些药物的研究数据显示了较大的药物应用前景。

       图四 非核甘酸类ProTide药物

       近年来，全球药物开发技术突飞猛进，同时新技术、新理念也给癌症、病毒等诸多疾病的治疗带来了实质性的变革。依托ProTide前药技术开发出来的索非布韦(Sofosbuvir)和替诺福韦艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide，TAF)在相应治疗领域得到了广泛认可。当这一技术遇到瓶颈之时，研究人员巧妙地绕开专利壁垒，使用非核甘酸药物作为前药开发目标，又开发了一片新天地，期待这些药物地开发进程进一步加快，造福更多的患者。

       参考文献：

       1. The ProTide Prodrug Technology: Where Next? ACS Med. Chem. Lett. 2018；

       2.Reisch, M. S. Gilead wins reversal in $2.5 billion dispute with Merck. https://cen.acs.org/articles/96/web/2018/02/Gilead-winsreversal-25-billion.html.

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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