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趣说FDA | 蜕变的白头鹰(III)绝望中的希望

https://www.cphi.cn   2019-02-11 10:12 来源:CPhI制药在线 作者:基督山伯爵

幼小而虚弱的FDA,面对错综复杂的情况,能做的事情,好听的说叫坚持,直率的说叫死撑。撑到在整个美国对医药食品的信心降到最低的时候,FDA抓住了来之不易的希望,带领整个行业触底反弹!

       前情回顾:前文讲了出生的FDA就像一只愤怒的小鸟,面对混乱的江湖局面,除了愤怒之外,一筹莫展。到头来,还把自己第一任老板给折腾没了,同时也失去了总统的信任。但是,毕竟FDA在这片连载中是带有主角光环的,所以主角么,可以被打倒,不能被消灭,和它作对的最后都会去领盒饭。所以幼小而虚弱的FDA,面对错综复杂的情况,能做的事情,好听的说叫坚持,直率的说叫死撑。撑到在整个美国对医药食品的信心降到最低的时候,FDA抓住了来之不易的希望,带领整个行业触底反弹!

       蜕变的白头鹰(III)

       --从混乱之治到冰封王座

       3. 绝望中的希望

       其实在威利离开前一年,种种迹象都表明,刚刚诞生的《纯净食品和药品法案》只是比一纸空文稍微好一点,一点点而已。1911年,美国政府起诉治疗癌症的约翰逊温和复方(Johnson Mild Combination Treatment for Cancer)夸大治疗结果和治疗范围。但是在法庭斗争时,法院的解释和政府科学严格的监管意识完全不一致。因为当时《纯净食品和药品法案》只是规定审评药品的有效成分,并没有规定其疗效,换句话说第一版《法案》对于疗效申明是不做监管的。因此,根据《法案》约翰逊温和复方没有错。也正是因为这个,大量所谓的"专利药品",大肆宣传其虚假疗效,而逃过法律的制裁。所以从这一点,我们可以看出,在最初,FDA对于假药的定义仅仅是药物有效成分本身,顺带着一点安全性。疗效因素根本没有考虑到。这也就是为什么威利最后离职时说到"纯净食品和药品法案已名存实亡,已无力惩罚贴假商标的制造商以及掺假食品。"另外也需要说一下,法院的判决本身没有问题,因为美国属于英美法系,就是所谓的判例法,和大陆法系(成文法)不同,判例法是根据以往类似情况的审判结果,结合实际情况做出审判结论。在以往针对此类情况的判决都是生产方无过错,顶多就是罚款几百美元,所以这个情况本质上,不是体制问题,也不是人的问题,而是法律问题。商人经商的本质就是逐利,当犯罪成本和所得利益相比可以忽略不计时候,谁都知道该怎么做。所以,一个良性的市场经济体制是需要制定一套符合实际情况的法律法规用于规范市场,让这个游戏中的所有参与者都可以获得属于自己的最大利益。

       1912年,FDA和国会吸取了前几年的教训,提出了《雪莉修正案》(Shirley Amendment)。但是不知道是国会经验不足,还是其他什么原因,《雪莉修正案》虽然禁止医药产品虚假宣传欺诈消费者,但是没有赋予政府权力去制止药品广告上的夸大其词以及惩罚这些行为。更为有趣的是,为了证实这些夸大其词和欺诈疗效,政府也就是FDA需要去提供证据去证明。这样一来,FDA不仅需要证明药品无效,并且还需要证明药品生产商是蓄意欺骗。我很难理解这个《雪莉修正案》的出发点是什么?整个修正案的目的是禁止欺诈,但是并没有给与监管者对于欺诈的行政执法权力和刑事处罚权,反而增加了监管部门的工作量,需要证明药品生产商蓄意诈骗,这种取证的难度,估计只有FBI和CIA有能力,而不是一帮实验室科学家组成的FDA。我想FDA得知这个修正案,估计把这个修正案的祖宗十八代都骂过来了。不怕神一样的对手,就怕猪一样的队友。但是无论如何,这个修正案因为是《纯净食品和药品法案》之后第一个提出要控制虚假广告,把药品疗效纳入立法思考范畴的,所以一般来说,这也算是一个有点意义的修正案。

       在之后20年之内, FDA完全没有我们所谓的主角光环,它只是默默无闻的尽力收拾一些力所能及的残局,对于当时美国的食品药品,几乎没有控制力。在这个过程中,各种神奇的产品还是层出不穷,为了让大家有深刻的体会,伯爵可以给各位读者举两个例子:镭钍(发音同土,第三声)水事件和黄胺酏(音同以,第三声)剂事件。

       镭钍水事件(Radithor)

       伯爵在读初二时候,看过一篇科普文章,依稀记得国外有一阵子很流行喝一种饮料,这种饮料里含有很强的辐射物质,最后死了好多人,才被禁掉。今天翻看FDA的历史,看到镭钍水,嗯,对上号了。接下来开始歪果仁作死系列之镭钍水事件。

       1898年,玛丽居里夫人和她的丈夫皮埃尔居里在捷克北波希米亚发现了镭和钋,因此也获得了1911年诺贝尔化学奖。镭是一种很有趣的放射性物质,可以代替钙在人体骨骼内蓄积,然后慢慢衰变,放射出阿尔法和伽马射线,把骨骼打成马蜂窝,同时导致骨癌,白血病等疾病。但当时人们并没有意识到这些。由于没有严格的广告要求,无数的媒体和企业将镭描述为万能奇迹:即使不能让人长生不老,也会是一种延年益寿的物质。于是风起来了,站在风口上,无数只贪婪的猪飞了起来。一时间,市场上充满了各种镭产品,不仅有镭香烟,镭巧克力,镭饮用水,镭滴眼液,镭牙膏,镭清洁剂,镭温泉,因为镭在黑暗中能发出蓝光,因此还出现了镭唇膏,镭眼影,镭面霜,镭手表,镭衣服,镭卫生巾,甚至镭避孕套(这个使我想起来海 洛 因刚刚从拜耳的实验室走出来时候,全世界的人民和政府对待海 洛 因也是这个热情。)。这样一直持续到了1932年4月1日,愚人节那天的美国,著名的高尔夫球北美冠军,拜尔斯钢铁集团的掌门人埃本·M·拜尔斯死了,死因是镭中毒。在那一刻骗局被揭开了。

       1927年,花花公子拜尔斯在自己租下的车厢内狂欢,太嗨了,结果直接从卧铺上摔下来,手臂受伤,他找到了匹兹堡名医查尔斯.克林顿.莫亚尔进行治疗。莫亚尔医生观察了拜尔斯的情况后,从抽屉里拿出一瓶微微发着蓝光的水:"雷钍神水,了解一下。"于是,拜尔斯开始服用镭钍水。尽管每瓶水价格高达28美元(折算价格参见白头鹰(I)),但是从1927年12月开始,拜尔斯每天至少喝6瓶镭钍水。这个神水的说明书也充分体现它的神奇:可以高血压、癌症、甲状腺肿、关节炎、神经炎、妇科炎症、风湿病、肾炎、便秘、贫血、痔疮,性功能障碍以及其他150多种疾病。如果那时候电视普及了,伯爵绝对相信我们现在那些营养品的电视促销广告完全可以提前90年出现。

       不知道是安慰剂效应还是什么,拜尔斯感觉自己精力充沛,返老还童,并且他还把镭钍水作为礼物送给他亲爱的女友们,甚至他的赛马,他的宠物犬都很有口福的得到镭钍水。拜尔斯只是美国上流社会中的一个缩影,当时美国的名流政要几乎人手一瓶。

       那么镭钍水到底是怎么回事?这个水的发明人叫威廉.约翰.阿洛伊修斯.贝利,他自称是和爱迪生一样的天才发明家。其实只不过是一个辍学生,不过辍学的学校是名校:哈佛大学。哈佛大学的辍学生都是能做出大事的,比如比尔盖茨,马克戴蒙,扎克伯格,威廉伦道夫赫斯特(美国新闻界的"希特勒","黄色新闻大王")。哈佛辍学生贝利也一样,他在新泽西搞了一个"贝利镭实验室研究所",生产他自己的小发明--镭钍水。其实就是把美国镭研究所的精炼镭廉价买进,然后直接加入蒸馏水制得。只要小朋友会过家家,就会制备,比煮咖啡都简单。但是贝利知道,在那个年代,工艺质量安全效果这些都是次要的,推广和宣传才是。于是一份份精美的推广手册被制作出来,里面塞满了所谓医生和患者的赞美和证明,有病治病,无病强身,再配套一些列的照片,比如干净的实验室,整洁的生产车间,先进的设备,严格的操作规程,着装规范的操作人员。另外最重要的,每个医生卖出一瓶镭钍水,可以获得17%-20%的回扣。于是,有钱能使磨推鬼,镭钍水大卖,卖价是成本价格的5-7倍。贝利很快成为了上流社会的大富豪。整个美国,包括国会议员都以喝这东西为身份的象征。而从1925年到1930年,这家伙卖出的镭钍水,多达40多万瓶。

       这一切对于现在的我们来说,是不是也很熟悉?历史总是惊人相似。伯爵每次看历史(不仅仅是药品监管发展历史),都会感慨,我们现在经历的很多事情,其实历史上已经原封不动的发生了,大家也都知道,但是到头来,现代人还是会把前人走过的路犯过的错在重演一遍。是什么道理?"纸上得来终觉浅,绝知此事要躬行"?我无论如何想不明白。黑格尔说中国没有历史,他们有的只是不停的重复。如果黑格尔老先生把眼光范围放大一点,全世界的历史又何尝不是呢?

       回到拜尔斯之死,拜尔斯从喝这个水到最后被毒死,一共喝了1500瓶,后来事发后,检测出一瓶中含1微居里的镭266和1微居里的镭228,而且拜尔斯喝完的空瓶子在放了7年后后,这些空瓶子还在发着漂亮的蓝光。按照这个计算,如果拜尔斯是一次性接受这么多辐射量,足够他死五次,最后拜尔斯在临死前一段时间,只剩下两颗门牙,上颌骨和大半个下颌骨都被切除,死后尸检,整个身体骨骼千疮百孔,而在头骨上也出现一个又一个孔洞(如果想象不出,可以百度热带鱼的头洞病,密集恐惧者慎看)。1932年3月31日,拜尔斯在纽约惨死,死时体重仅40公斤。到这里,伯爵一声叹息:怪不得外国人少。好了,歪果仁作死系列之镭钍水事件到此结束。

       拜尔斯的死,以及当时市场上大规模的镭中毒症状,还有欧洲的"镭射女孩"事件(企业雇佣女工给手表上镭,导致这些女孩都大量惨死)。美国联邦贸易委员会对贝利提起诉讼,指控镭钍水功效作假。但是可惜的是,根据当时的《纯净食品和药品法案》以及相应的《Shirley修正案》没有给贝利法律制裁。不过在这个事件中,整个医药界开始正视并且痛斥药物随意销售的弊端,而FDA也趁机开始了争权运动,FDA要求独揽食品和药品监管大权,并且要求全面修订已经使用了近30年的《纯净食品和药品法案》。而这个立法工作,一下子就持续了五年,如果没有1937年"黄胺酏剂事件"(Elixir of Sulfanilamide),新法案估计还会继续难产。

       胺酏剂事件

       如果说镭钍水事件是生产商的利欲熏心以及法律约束的软弱无力,那么磺胺酏剂事件则体现了另一个问题。而这个事件直接促使FDA第二个里程碑的建立:《食品,药品和化妆品法案》(Food, Drug & Cosmetic Act)正式出台。

       1935年生物学家格哈特.多马克发观了磺胺的抑菌性,随后各种磺胺制剂如片剂、胶囊等相继问世。但是由于磺胺类药物有一个通病就是口感较涩,而且磺胺酏剂又用乙醇做溶剂(一般挥发性药物溶解于乙醇形成的药品称为酏),因此,儿童无法接受这种味道。1937年,Massengill公司的药剂师哈罗德.沃特金斯(Harold Wotkins)用二甘醇替代乙醇,并且配合其他不同的水果香精,"改良"的磺胺酏剂味道微甜,而且有各种水果香味。在没有任何安全性试验的前提下,包括动物实验都没有做的情况下,"改良"的新型磺胺酏剂大量投放市场。在1937年9月,全美的急性肾功能衰竭患者数量暴增,死亡107人,其中大部分为儿童。同年10月11日,美国医学会,也就是AMA(具体参见白头鹰(I))立刻展开调查,发现是溶剂二甘醇的问题。AMA随机发布警告, 10月14日,一位纽约医生通知FDA有8名儿童和1名成人死亡。FDA调查发现,9位死者均服用了这种磺胺酏剂。随后立即广泛发布公告,并开始追回上市的该药物。同时,Massengill公司也已经发现了问题,开始采取行动。

       在这次行动中,凸显出FDA的尽职尽责和临危受命。在追回过程中,FDA工作人员几乎倾巢而出,会同制药公司的人员,详细检查销售纪录,追寻购买者,查找每一瓶药的下落。从这次工作的细致入微和刨根问底,完美的锻炼了FDA在日后现场核查和产品召回工作中的谨慎仔细和严谨精确的能力,并且将其植入了整个FDA的灵魂中。

       比如追查到一位患者,但是他说已经把购买的那瓶弄破了。调查人员继续追问弄破的方式是什么,倒进下水道还是埋到了土里?她说是扔到了窗外的路上,调查人员就去路上找回了那瓶药,发现仍未开封,而如果就这么扔在路上不管,那瓶药的覆盆子口味完全可能吸引儿童误食。另外一名3岁幼童获得该药后搬家去了另一个地方,一位FDA工作人员推迟了自己的婚礼去追寻这个儿童。而一家药店宣称购进的1加仑磺胺酏剂但是只卖出了16盎司,而服用者无恙。但是FDA调查员发现追回的容器中少了12盎司,接着追下去,发现是卖给了另外两位顾客,并且导致了他们的死亡。在警察办大案式的努力之下,该公司生产的240加仑(1加仑约等于3.8升)磺胺酏剂,追回的量超过了234加仑。但就这不到6加仑的药物,造成了107人死亡,其中多数是儿童。

       实际上,发现二甘醇的毒性并不难:简单的动物实验即可发现,甚至查阅当时的科学文献就能找到二甘醇损害肾 脏的报道。但是按照当时的法律,对于该公司的指控仅仅只能是:使用"酏剂"这一名称,意味着含有酒精,而实际上二甘醇并不是酒精。而对于缺乏安全检测造成的死亡,生产厂家并不用承担法律责任,仅仅是罚款了事,药剂师沃特金斯在无尽的内疚和悔恨中自杀以谢天下。但是这件事还是给社会很大震动,事情已经很明显,这个不是个人问题,也不是企业问题,而是体制的问题了。

       经过这么多次反反复复,一而再再而三的以美国人民的健康和生命为代价,美国国会不得不正视这个问题,并且开始反省之前给与FDA的行政,监管以及执法权限。FDA自己也终于等到了黑暗黎明之后的曙光。它抓住机会,开始推动新一轮的修法立法。于是FDA历史上,第二个里程碑《食品,药品和化妆品法案》(Food, Drug & Cosmetic Act)浮出水面。

       在接下来的故事中,我们将来看一下这个法案,同时也会介绍第三个里程碑,《Kefauver-Harris修正案》简称KH修正案。于是三座丰碑为FDA打下了结实的框架。

       各位读者,敬请期待《蜕变的白头鹰(IV):执掌法杖》

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