“我们正处于细胞和基因疗法的一个重要转折点。这些疗法有可能解决数百种棘手的人类疾病。当我们在2017年11月首次发布全面再生医学政策框架时，我们的目标是实现一种均衡的、基于风险的方法，以支持基于细胞的疗法的产品开发，同时澄清FDA的权威和执法重点，以确保我们是在保护患者，”FDA专员Scott Gottlieb医学博士说。

       “我们知道，基于细胞的疗法和基因疗法可能会给患者带来变革性的希望。这就是为什么FDA致力于鼓励和支持这一领域的安全和有效的创新。”

       2月15日，FDA最终敲定了两份关于再生医学疗法的指导文件。该指南草案最早于2017年11月发布。

       第一个最终指南：“再生医学先进疗法使用的器械评估”

       阐明了FDA将如何评估用于再生医学先进疗法(RMAT)的恢复、分离或递送的器械。该指南规定，与特定RMAT一起使用的器械可以与RMAT一起被视为组合产品。

       第二个最终指南：“严重疾病再生医学疗法的快速计划”

       描述了针对严重疾病的再生医学疗法的发起者(sponsors)可以获得的加速计划，包括由“21世纪治愈法案”创建的新的RMAT指定、优先审查指定和加速批准。此外，该指南描述了可能有资格获得RMAT指定的再生医学疗法。

       以下，主要是关于第二个最终指南的内容。

       背景

       现如今，再生医学领域得到了迅速发展，其具有治疗严重疾病的潜力，特别是针对医疗需求未得到满足的患者。FDA生物学评价及研究中心(CBER)认识到再生医学疗法的重要性，致力于帮助确保这些疗法获得许可，并在确定其安全性和有效性的情况下尽快提供给病情严重的患者。

       本指南中描述的方案旨在促进再生医学疗法的开发和审查，旨在解决病情严重的患者未得到满足的医疗需求。

       具体而言，本指南涉及的再生医学疗法包括：

       细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的联合产品。人类基因疗法，包括对细胞或组织产生持续影响的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义；异种细胞产品也可能符合再生医学疗法的定义；

       此外，当生物制品组成部分是再生医学疗法、并且对整体预期治疗效果的贡献时，组合产品(biologic-device, biologic-drug, or biologic-device-drug)可以有资格获得RMAT指定。（例如，组合产品的主要作用方式由生物制品的组成部分传递）

       再生医学疗法的加速计划

       FDA针对再生医学疗法的加速计划，包括快速通道指定、突破性疗法指定、RMAT指定、优先审查指定和加速批准。

       1、快速通道指定

       一种用于治疗严重疾病的研究性新药，其非临床或临床数据显示有可能解决此类疾病患者未得到满足的医疗需求，该药物可获得快速通道指定。

       好处

       包括促进产品开发和加速审查的行动。例如，如果FDA在对发起者提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能是有效的，那么就有可能进行滚动式审查(rolling review)。此外，如果在提交营销申请时得到临床数据的支持，这样的产品有资格进行优先审查。

       授予标准

       CBER基于非临床或临床数据授予快速通道指定的决定，表明该产品具有满足未满足的医疗需求的潜力。例如，在开发的早期阶段，该产品在相关的体外或动物模型中的效果的证据可以构成该产品有潜力满足未得到满足的医疗需求的充分证据。如果非临床或临床数据显示了这种潜力，并且产品开发计划被充分设计来确定再生药物疗法是否能满足那些严重疾病患者未得到满足的医疗需求，那么CBER将考虑授予快速通道指定。

       2、突破性疗法指定

       一种旨在治疗严重疾病的研究性新药，其初步临床证据表明可能在一个或多个临床重要终点上显示出相对于现有疗法的显着改善，该产品可能有资格获得突破性疗法指定。

       好处

       包括快速通道指定的所有好处，还包括有效药物开发的FDA强化指导，以及让高级管理层参与促进产品开发计划的组织承诺。

       授予标准

       应该注意的是，突破性治疗指定所需的证据强于快速通道指定。具体而言，快速通道指定仅需要非临床或临床数据证明有可能解决未满足的医疗需求，而对于突破性治疗指定，初步临床证据必须表明该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点上比现有疗法有显着改进。

       示例

       针对现有疗法难以耐受的转移性乳腺癌，在一项开放标签的人体第一研究中，表达肿瘤特异性抗原的同种异体肿瘤细胞株的管理与很大一部分受试者的完全反应相关；

       针对晚期年龄相关性黄斑变性，在给药后一年，视网膜色素上皮细胞的视网膜下给药可显着提高视敏度或视野，或萎缩的面积大幅减少；

       在限制活动性的严重骨关节炎中，与单独给予平衡缓冲溶液相比，悬浮在平衡缓冲溶液中的源自造血干细胞的细胞的关节内给药与疼痛的显着减少和功能改善相关。

       上述每个例子，在具有临床意义的终点上，比现有疗法有实质性改善的初步临床证据通常可以从第一阶段或第二阶段试验中获得。

       3、再生医学先进疗法指定(RMAT)

       如果符合以下条件，研究性药物有资格获得RMAT指定：

       它符合再生医学疗法的定义；

       它旨在治疗、改变、逆转或治愈严重疾病；

       初步的临床证据表明，再生医学疗法有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求。

       好处

       包括快速通道和突破性疗法指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动，以讨论潜在的替代或中间终点，从而支持加速批准。

       授予标准

       关于证明再生医学疗法可能解决未满足的医疗需求的初步临床证据，FDA通常期望这些证据可以从专门用于评估治疗对严重疾病的影响的临床研究中获得。这种临床研究，特别是在产品开发的初始阶段，可能并不总是具有同时控制的前瞻性临床试验。在某些情况下，通过适当选择的历史对照从临床研究中获得的临床证据可以提供足够的初步临床证据，证明有可能解决未满足的医疗需求。在其他情况下，初步临床证据可能来自精心设计的回顾性研究或临床病例系列，提供由治疗医生系统收集的数据。

       这些临床证据可能来自美国境外进行的研究。在任何情况下，必须使用发起者打算用于临床开发的产品产生初步临床证据。

       在确定初步临床证据是否足以支持RMAT指定时，CBER打算考虑的因素，包括但不限于：数据收集的严格性；结果的一致性和说服力；患者或受试者的数量，以及对数据有贡献的单位数量；以及疾病的严重程度、罕见程度或患病率。

       此外，CBER打算考虑偏倚(例如，研究设计、治疗分配或结果评估中的偏倚)可能是支持RMAT指定所提供证据的一个因素。CBER将审查每个指定请求中的初步临床证据，并将根据具体情况做出指定决定。与突破性疗法指定一样，RMAT指定与批准不同，并且不会更改用于证明上市所需的安全性和有效性的法定标准。

       示例

       在一个治疗严重和广泛皮肤烧伤患者的中心进行的单臂、开放标签研究中，使用同种异体角质形成细胞和成纤维细胞的细胞疗法与深度烧伤中大多数治疗过的伤口的快速和实质性伤口再上皮化相关。

       在第二阶段的剂量发现研究中，心肌内注射同种异体人骨髓间充质前体细胞治疗对已有药物治疗无效的晚期慢性心力衰竭患者，与改善左心室功能的几种生理指标呈剂量依赖性相关。

       为了申请RMAT指定，发起者应向新的研究性新药申请(IND)或IND修正案提交申请。CBER将不接受对处于不活跃或临床暂留(clinical hold)状态的IND提交RMAT指定的请求。此外，FDA将不会进一步处理在指定请求审核期间处于该状态的RMAT指定请求。

       在收到指定请求后的60个日历日内，CBER将通知发起者是否授予其RMAT指定。如果CBER确定再生药物治疗不符合RMAT指定的标准，CBER将包括对该确定的基本原理的书面描述。与其他加速开发计划一样，如果已授予RMAT指定但在后期开发中，该产品不再符合资格标准，则CBER可撤销RMAT指定。这是因为FDA需要将其资源集中在继续符合该计划资格标准的RMAT产品开发计划上。

       4、优先审查指定

       一种产品，包括那些获得快速通道、突破性疗法或RMAT指定的产品，如果在提交营销申请时符合优先审查标准，就有资格进行优先审查。在与CBER举行生物制剂许可申请前(预BLA)会议时，再生医学疗法的发起者，包括处于快速开发计划中的那些，应考虑讨论其优先审查的资格。

       再生药物疗法用于治疗严重病症可能接受优先审查，如果获得批准，可以显着改善病情治疗的安全性或有效性。在收到营销申请或补充申请后的60个日历日内做出关于授予优先审查的决定。如果获得优先审查，CBER将在接下来6个月的时间内审查生物制剂许可申请(BLA)或补充申请。

       5、加速批准

       加速批准主要用于疾病过程较长，并且需要延长的时间来测量药物的预期临床益处的情况。

       FDA可以加速批准包括再生医学疗法在内的药物，“对于严重或危及生命的疾病或病症......当确定该产品对预测临床获益的替代终点有影响，或对能够早于不可逆转的发病率或死亡率进行测量的临床终点有影响时，这可以合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处产生影响，考虑到严重程度、罕见、或患病情况以及替代治疗的可得性或缺乏。“

       获得加速批准的药物发起者必须进行批准后的确认性研究，以核实和描述其产品对不可逆转的发病率和死亡率或其他临床益处的预期影响。

       FDA可能会加速批准已获得RMAT指定的产品。根据这一规定，RMAT可能有资格获得加速批准，具体取决于：以前商定的替代或中间终点，可以合理地预测长期临床效益，或依赖从有意义数量的站点获得的数据，包括通过扩展到其他站点，视情况而定。

       临床试验设计中的注意事项

       目前，正在开发许多再生医学疗法以解决患有严重疾病(包括罕见疾病)的患者的未满足医疗需求。为了帮助促进数据的开发以证明这些产品的安全性和有效性，CBER将与发起者合作并鼓励临床试验设计的灵活性。他们将考虑支持BLA的临床试验，其中包含适应性设计、富集策略或新颖的终点。

       CBER认识到，对于罕见疾病的再生医学疗法，实施用于常见疾病的药物开发的某些方面可能是不可行的，并且随着疾病的罕见性增加，发展挑战可能更大。例如，在一些罕见疾病中，可能有限数量的受影响个体有资格参加临床试验。创新的试验设计，例如将几种不同的研究药剂相互比较的试验和共同的对照，在治疗罕见疾病的再生医学疗法的研究中可能特别有用。如果合适，可以考虑历史对照。自然历史数据可以提供历史对照的基础，但仅在对照和治疗群体在人口统计学、并发治疗、疾病状态和其他相关因素方面充分匹配时。

       作为传统多中心临床试验的替代方案，创新试验设计，利用多个临床站点参与再生医学疗法的试验，旨在共享临床试验数据，以支持每个中心/机构的BLA。在这些试验中，可以使用通用的制造协议和产品质量测试规范在所有临床站点进行制造。

       例如，该试验设计可考虑使用源自脂肪组织的干细胞来治疗衰弱性骨关节炎，其中试验在指定数量的骨科实践中进行。

       在这种情况下，每个实践都可以提交BLA，该BLA依赖于来自个体实践的数据和来自参与临床试验的所有实践的组合数据。每个实践也需要满足BLA要求，并且产品的制造需要满足当前的良好生产规范(CGMP)要求。

       我们鼓励正在考虑此试验设计的潜在发起者与FDA进行早期讨论。此外，CBER将与发起者合作，确定可能适用于临床开发各个阶段的终点类型。我们鼓励发起者从受影响的患者群体获得有关可能具有临床意义的终点的意见。

       以下是CBER如何考虑使用新型终点进行再生医学疗法的示例：

       视敏度通常被认为是用于治疗视力损害的产品的功效终点。在导致晚期视力损害的情况下，例如Leber先天性黑蒙，可能无法实现视力的统计学显着变化。因此，CBER可以考虑治疗对新终点的影响，例如功能视觉的改善作为有效性的证据。对于旨在替代组织或器官的细胞或组织构建体的再生医学疗法，CBER认识到在上市批准之前评估构建体的长期有效性可能是不可行的。对于这些产品，CBER可以将短期性能视为具有临床意义的新型疗效终点。

       FDA鼓励再生医学疗法的发起者尽早与CBER讨论临床试验设计，包括适当的研究人群和提供足够安全性和有效性证据所必需的研究对象数量。

       发起者与CBER审查人员之间的互动

       CBER建议再生医学疗法的发起者在产品开发的早期与组织和先进疗法办公室(OTAT)审查人员进行讨论。

       对于某些再生医学疗法，OTAT可能需要与其他CBER办公室或其他FDA中心的工作人员进行咨询审查。

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