2014年Opdivo率先在日本获批上市，标志着肿瘤免疫治疗进入新纪元。截至今天，短短5年内全球已经批准了8款PD-1/PD-L1药物上市，而这类药物的市场规模也从0迅速扩容到超过150亿美元（未统计Ono销售收入）。

       PD-1/PD-L1销售收入高歌猛进的背后是这类药物适应症的迅速扩张。根据医药魔方NextPharma的信息，Opdivo目前有11个适应症获批，在研适应症有16个；Keytruda目前有12个适应症获批，在研适应症有9个，其他PD-1/PD-L1药物的适应症开发计划同样也是宏大。

       如此多的适应症让PD-1/PD-L1成为肿瘤临床治疗的支柱疗法，似乎也成为了肿瘤临床医生手中的“万金油”，但实际上每类肿瘤都有自己独特的发病机制，即便是同一瘤种下按照特定分子标记物区分出来的患者群体对PD-1/PD-L1的应答率也不完全相同。肿瘤发病机制和临床治疗的复杂性也就注定了PD-1/PD-L1的临床开发也不会一直一帆风顺。

       就在昨日，默沙东宣布其PD-1药物Ketruda（帕博利珠单抗）二线治疗肝细胞癌的III期临床（KEYNOTE-240）失败。这个结果对于PD-1/PD-L1药物的研发来说并不是孤例。据医药魔方NextPharma的信息，目前PD-1/PD-L1已经有13项III期临床遭遇失败。

       注：未统计IDO+Keytruda的 ECHO-301研究

       其中，Opdivo（BMS）、Bavencio（默克/辉瑞）、Imfinzi （阿斯利康）相关的失败III期临床各有3项，Keytruda（默沙东）、Tecentriq（罗氏）相关的失败III期临床各有2项。从适应症上看，肺癌是PD-1/PD-L1遭遇挫败最多的领域，有6项III期临床与此相关，其次是胃癌（2）、胶质母细胞瘤（1）、尿路上皮癌（1）、卵巢癌（1）、头颈部鳞状细胞癌（1）、肝细胞癌（1）。

       本文在此主要对上述13项失败的III期临床研究做一回顾性介绍。

       1. CheckMate-026研究（BMS，肺癌）

       CheckMate-026研究是BMS与默沙东竞争非小细胞肺癌一线疗法的关键III期研究。在其研究结果公布之前，Opdivo和Keytruda均已是NSCLC的二线疗法，但Opdivo因为在这个适应症上比Keytruda早上市7个月，而且临床使用时不需要检测PD-L1表达水平，市场表现远好于Keytruda。因此在庞大的肺癌患者群体竞争一线疗法对两家企业意义重大。

       CheckMate-026是一项开放标签、随机、III期研究，主要在晚期NSCLC患者中考察Opdivo单药使用作为一线疗法与研究者选择的化疗方案的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥ 5%）。

       受试组静脉注射给予每2周1次nivolumab 3mg/kg，对照组给予研究者选择的化疗方案，其中鳞状NSCLC患者给予吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂，非鳞状NSCLC患者给予培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂。给药一直持续到疾病进展、出现不可接受**事件或完成6个给药周期，研究的主要终点是PFS。

       2016年8月6日公布的结果显示，nivolumab组在mPFS的主要终点上相比化疗组没有改善（4.2 vs 5.9个月)，中位OS分别为14.4和 13.2个月。而同一时间，默沙东公布了Keytruda一线单药治疗PD-L1高表达（TPS≥ 50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024关键III期研究因为到达主要终点（PFS和OS）而提前终止。

       这场较量也是PD-1领域的经典战役，启发了各个PD-1玩家在设计今后的临床试验时更加注重基于分子标记物的患者分组。

       2. Checkmate 143研究（BMS，胶质母细胞瘤）

       Checkmate 143是在复发胶质母细胞瘤患者中开展的一项随机、开放标签、III临床期试验，共入组626名患者，主要评估Opdivo以及Opdivo+Yervoy的组合疗法相比贝伐珠单抗能否改善患者的总生存期。

       试验设计方面，受试药组包括Opdivo单药组（3mg/kg，q2w, 直至疾病进展或不可接受的**）；Opdivo+Yervoy联合治疗组分为2个队列，队列a：Opdivo 1mg/kg + Yervoy 3mg/kg每3周静脉注射4次，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次，直至疾病进展或不可接受的**；队列b：Opdivo 3mg/kg + Yervoy 1mg/kg每3周静脉注射4次，然后Opdivo 3mg/kg每2周注射1次，直至疾病进展或不可接受的**；对照组接受贝伐株单抗10 mg/kg每2周静脉注射1次，直至疾病进展或不可接受的**。

       由于接受Opdivo+Yervoy治疗的患者产生的副反应较为严重，40%的患者不能耐受治疗，该治疗组被迫中止。故Checkmate 143主要评估了Opdivo相比于bevacizumab治疗的效果和安全性。

       结果显示，与贝伐珠单抗对照组相比，Opdivo并不能给复发胶质母细胞瘤患者带来OS的显著获益，胶质母细胞瘤的免疫治疗仍有很长的路要走。

       3. JAVELIN Gastric 300（默克/辉瑞，胃癌）

       JAVELIN Gastric 300是一项国际多中心、随机、开放标签研究，纳入既往接受过两种治疗方案后疾病进展的不可手术、复发或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌患者（不考虑PD-L1表达水平），考察Bavencio联合BSC（支持治疗）相比医生选择的化疗药物（紫杉醇或伊立替康单药）联合BSC的疗效和安全性差异。

       所有患者随机分组，接受每2周静脉滴注Bavencio 10 mg/kg或医生选择的化疗（第1,8和15天紫杉醇80毫克/平方米或第1天和第15天伊立替康150 毫克/平方米，为期4周的治疗周期）; 不符合化疗条件的患者获得支持治疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS），客观反应率（ORR）和安全性。

       该研究在2017年11月29日宣告失败，未达到改善OS的主要终点。2018年9月24日发表在《柳叶刀.肿瘤学》的研究结果显示：治疗组mOS较化疗组没有延长（4.6 VS 5.0 个月），mPFS没有延长（1.4 VS2.7个月，ORR没有提高（2.2％ VS 4.3％）。

       该研究的结论提示：即单独使用Bavencio三线治疗胃癌患者相比医生选择的化疗药物不能显著改善患者的OS。

       4. JAVELIN Lung 200研究（默克/辉瑞，肺癌）

       JAVELIN Lung 200研究是一项基于Platinum的Avelumab与多西紫杉醇对照的一项多中心、开放标签、随机III期试验，在31个国家的173家医院和癌症治疗中心进行，入组了792例接受含铂双药化疗后疾病进展的不可手术、复发或转移性NSCLC患者。治疗组接受Avelumab单药治疗，对照组接受多西紫杉醇治疗。

       结果显示，avelumab作为二线疗法相比多西他赛未能显著改善PD-L1阳性（PD-L1表达水平≥1%）患者的总生存期（OS）。不过对于PD-L1高表达（≥50%，占入组人数40%）和PD-L1强表达（≥80%，占入组人数30%）的患者，avelumab对OS的改善效果优于多西他赛。

       依据试验设计，病情恶化的患者允许换用其他PD-1/PD-L1类肿瘤免疫治疗药物，多西他赛组这类患者的比例高于avelumab治疗组（26.4% vs 5.7%）。

       5. IMvigor211研究（罗氏，膀胱癌）

       尿路上皮癌是罗氏Tecentriq最先推出的适应症。Tecentriq凭借IMvigor210研究的应答率和应答持续时间先后2次获得FDA的加速批准，分别作为尿路上皮癌的二线疗法和一线疗法。

       IMvigor211研究则是Tecentriq上市后的关键III期、确证性研究，评估Tecentriq对既往接受过铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效，用于支持Tecentriq获得FDA的完全批准（full approval）。

       IMvigor211研究共招募了931例患者，共分为两组。受试药组接受Tecentriq单药治疗，21天为1个治疗周期，在每个周期的第1天，患者静脉注射1200mg固定剂量的Tecentriq，直到由研究者确定由于疾病进展导致的不可接受的**或症状恶化。

       对照组随机接受长春氟宁，紫杉醇或多西紫杉醇的化疗，21天为1个周期，第1天静脉注射长春花碱320mg/m2，紫杉醇175mg/m2或多西紫杉醇75mg/m2，直至达到标准RECIST v1的疾病进展或不可接受的**。

       结果显示：IMvigor211的研究未能到达主要终点，相比化疗对患者的OS没有明显改善作用。研究中Tecentriq的安全性与之前的研究结果一致。

       6. KEYNOTE-061研究（默沙东，胃癌）

       KEYNOTE-061研究入组592名不可切除的局部进展期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，1:1随机分配接受Keytruda或紫杉醇治疗。受试药组在接受Keytruda 200mg静脉注射（q3w），最多给药35次（约2年）。对照组在每个治疗周期的第1，8和15天注射80mg/m2的注射紫杉醇，直至疾病进展或不可接受的**。研究主要研究终点是CPS评分≥1的患者的OS和PFS。

       结果显示，对于PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）的晚期转移性胃癌/食管胃交界处癌（GEJ）患者，Keytruda作为二线疗法较紫杉醇在提高总生存方面未见显著差异。

       7. IMpower131研究（罗氏，肺癌）

       Impower-131是一项在晚期鳞状NSCLC患者中开展的多中心、随机、开放标签的III期临床试验，以评估Tecentriq联合化疗在晚期鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。受试组为Tecentriq+卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，对照组为卡铂+白蛋白紫杉醇。研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

       结果显示：相比卡铂+白蛋白紫杉醇，Tecentriq联合化疗可显著降低患者疾病进展和复发风险，12个月无进展生存率为24.7%。但是，Tecentriq联合化疗未能够显著改善患者OS，该疗法在一线鳞状NSCLC中优势不足。

       8. MYSTIC研究（阿斯利康，肺癌）

       MYSTIC研究是阿斯利康Imfinzi晋升肺癌一线疗法的希望，主要考察Imfinzi作为单药或者联合CTLA-4单抗tremelimumab治疗IV期NSCLC相比铂类药物化疗的疗效和安全性差异。

       早在2017年，阿斯利康宣布了MYSTIC研究的初步结果，未能到达改善PFS的主要终点，但是阿斯利康决定继续将试验进行下去。2018年11月16日，阿斯利康宣布MYSTIC研究未能达到显著改善OS的主要终点。由此宣布阿斯利康期望PD-L1+CTLA4组合成为IV期肺癌一线疗法的梦想破碎。

       9. JAVELIN Ovarian 200研究（默克/辉瑞，卵巢癌）

       JAVELIN Ovarian 200是一项单臂、多中心、随机、开放标签III期研究，在铂类化疗耐药或难治的卵巢癌患者中考察Bavencio单独或与聚乙二醇化多柔比星脂质体（PLD）联合应用的疗效和安全性，主要终点为OS和PFS，入组566例患者，随机分为3组，分别接受Bavencio单药，Bavencio+PLD以及PLD治疗。

       2018年11月，辉瑞和默克宣布，JAVELIN Ovarian 200未达到OS或PFS的预定主要终点。

       10. CheckMate 451研究（BMS，肺癌）

       CheckMate 451研究共入组1327名在一线接受铂类为基础化疗方案后没有发生疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，分为3组：Opdivo单药治疗组，Opdivo+Yervoy治疗组，安慰剂组。研究的主要终点是Opdivo+Yervoy对比安慰剂的OS，次要研究终点是Opdivo单药对比安慰剂的OS。结果显示，接受Opdivo 1mg/kg联合Yervoy3mg/kg进行维持治疗对比安慰剂没有改善受试者总生存。

       11. EAGLE研究（阿斯利康，头颈癌）

       EAGLE研究是一项随机、多中心、开放标签研究，主要评估Imfinzi 单药或联合tremelimumab相比标准化学疗法在接受过含铂类药物化疗后疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者（不考虑PD-L1表达水平）中的疗效和安全性差异。

       2018年12月7日，阿斯利康/MedImmune联合宣布了III期EAGLE研究的OS数据。结果显示，在这类难治性患者中，Imfinzi 单药或联合tremelimumab均未能到达主要终点，相比标准化疗并没能显著改善患者总生存期。安全性数据与之前的研究一致 。

       12. CAURAL研究

       CAURAL研究（NCT02454933）主要评估了Imfinzi+奥希替尼相比单独使用奥希替尼对于接受过TKI治疗的T790M阳性NSCLC患者的疗效和安全性差异。

       患者以1:1的比例随机分组，接受口服奥希替尼（80 mg，qd），+/-Imfinzi（每2周静脉注射10 mg/kg）直至进展。治疗可以持续超过进展，继续提供临床益处（由研究者判断）。修订后的主要目标是评估奥希替尼联合Imfinzi的安全性和耐受性。

       由于在另外一项单独的Ib期TATTON试验（NCT02143466）中，奥希替尼+Imfinzi治疗组的间质性肺病（ILD）样事件发生率增加，CAURAL招募在早期终止。

       在CAURAL招募终止时，15名患者被随机分配到奥希替尼，14名患者被随机分配到奥希替尼+Imfinzi组。奥希替尼组最常见的不良事件是腹泻（53%），3级以上腹泻发生率6%。奥希替尼+Imfinzi组皮疹的发生率为67％。一名接受奥希替尼+Imfinzi治疗的患者，在停用durvalumab之后继续接受奥希替尼单药治疗时报告了2级ILD。

       13. KEYNOTE-240研究

       KEYNOTE-240是针对先前接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究，纳入了413名患者，给予Keytruda（200mg, q3w，最多35个治疗周期）联合BSC（包括疼痛管理和其他潜在并发症的管理，包括腹泻按照当地的护理标准）或安慰剂联合BSC。主要终点是OS和PFS。次要终点包括ORR、反应持续时间、疾病控制率和进展时间。

       2019年2月20日，默沙东宣布Keytruda+BSC未能战胜安慰剂+BSC。在该研究的最终分析中，与安慰剂相比，接受Keytruda治疗的患者的OS有所改善，但是这些OS结果不具有统计学显著性。与安慰剂相比，Keytruda组的PFS数据也有获益趋势，但未达到统计学显著性。

       就在去年的11月10日，Keytruda被FDA批准单药治疗之前接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。

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