2月21日，发表在顶级医学期刊NEJM[1]上的一篇论文称，临床试验数据表明，一种名为Sacituzumab govitecan的新型“智能药物”已经显示出对转移性三阴性乳腺癌（triple-negativebreast cancer,TNBC）的治疗前景。

       如抗体-药物偶联物(ADC)的结构示意图所示，ADC药物由“抗体、细胞**分子（小分子抗癌药）以及将它们连接起来的Linker”三部分组成。由于抗体具有靶向性（识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞**分子直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。(图片来源：维基百科)

       Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物（antibody–drug conjugate，ADC，），被设计用于直接向肿瘤细胞递送抗癌分子，由“靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ”和细胞**化合物SN-38偶联而成。

       Trop-2全称为trophoblastcell-surface antigen 2，是在多种上皮细胞癌中过度表达的一种跨膜钙信号传感器，可刺激癌细胞生长。这种蛋白在TNBC患者中的表达率高达90%。

       SN-38是化疗药物irinotecan的代谢物，一种拓扑异构酶I抑制剂，可以起到杀灭肿瘤细胞的作用。

       抗体hRS7与癌细胞上的Trop-2结合后，可将高浓度的SN-38直接递送到肿瘤细胞中。

       在一项I/II期单组多中心临床试验中，肿瘤学家Kevin Kalinsky博士等在108名转移性TNBC患者中测试了Sacituzumab govitecan，这些患者先前已经接受过至少两种治疗方案。（备注：该临床试验只测试了Sacituzumab govitecan，一项对比Sacituzumab govitecan和其它药物的随机II/III期临床试验正在进行中。）

       通常来说，当患者接受第三或第四种治疗方案时，响应的机会很低，但静脉注射Sacituzumab govitecan（剂量为10 mg per kilogram of body weight）却带来了比其它标准治疗更好的响应率。

       总体来说，33%的患者对Sacituzumab govitecan有响应，其中，3人完全缓解，33人部分缓解；中位响应时间为7.7个月；中位总生存期为13个月；中位无进展生存期为5.5个月。

       据Kalinsky博士介绍，与其它治疗转移性TNBC的常用药物相比，Sacituzumab govitecan治疗后，肿瘤明显缩小，且癌症进展需要更长的时间。9名长期响应者保持“无疾病进展”长达一年多。

       肿瘤变小对改变患者的生活质量非常有意义，因为一些症状更有可能得到改善，比如疼痛。

       该试验中观察到的主要副作用包括脱发、腹泻和疲劳；有3%（n=3）的患者由于不良事件不得不停止用药；≥10%的患者出现了3或4级不良事件，包括贫血和嗜中性白血球减少症。

       资料显示，Sacituzumab govitecan也称为IMMU-132，是Immunomedics公司产品线中的重要成员，除了TNBC，公司也在开展用Sacituzumab govitecan治疗肺癌、膀胱癌和前列腺癌等实体瘤的临床试验。

       事实上，2017年年初，一桩交易曾让IMMU-132“火了一把”：ADC药物开发先驱Seattle Genetics宣布与Immunomedics签订协议，将以20亿美元获得IMMU-132的全球独家研发、生产及商业开发权利。

       去年7月，FDA接受了Immunomedics递交的生物制剂许可申请，并授予了“IMMU-132治疗转移性TNBC的”优先审批资格。如果顺利获批上市，IMMU-132将成为首个用于此类乳腺癌治疗的ADC类药物。

       TNBC是一种侵袭性疾病，占所有乳腺癌的12-20%，因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名；相对于其它类型的乳腺癌，在年轻女性中更为常见；死亡率高、容易复发和转移；对激素疗法和靶向治疗（如赫赛汀）都不敏感，能用的治疗方法几乎只有化疗，但大多数患者很快会产生耐药性，且预后不佳；如果扩散到机体的其它部位，生存期通常只有12-15个月，因此，亟需开发新的有效治疗策略。

       可喜的是，经过不断地探索，以前觉得不行的靶向治疗（如PARP抑制剂、AKT抑制剂）和这几年非常热门的免疫疗法都取得一些积极的进展。

       其中，不久前，同样发表在NEJM上的一篇论文[2]首次证实，免疫检查点抑制剂Tecentriq（atezolizumab,罗氏公司的PD-L1抗体）可延长TNBC患者的生命长达10个月。

       每周标准的化疗结合Tecentriq治疗，Tecentriq每两周给药一次。化疗的作用是使癌细胞的表面变得“粗糙”，从而使免疫系统能够更好的识别和对抗癌细胞。

       在一项名为IMpassion130的III期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，研究者们随机评估了接受Tecentriq+nab-paclitaxel（白蛋白结合型紫杉醇）或安慰剂+ nab-paclitaxel治疗的转移性TNBC患者（这些患者先前未接受过治疗）。每组各包括451名患者，中位随访12.9个月。

       患者持续接受治疗，直至病情恶化或出现不可接受的**作用。两个主要终点是无进展生存期和总生存期。

       图片来源：NEJM

       对意向性治疗（ITT）人群的分析显示，Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位无进展生存期为7.2个月，安慰剂+ nab-paclitaxel组为5.5个月；PD-L1阳性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位无进展生存期为7.5个月，安慰剂+ nab-paclitaxel组为5.0个月。在ITT人群中，Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位总生存期为21.3个月，安慰剂+ nab-paclitaxel组为17.6个月；PD-L1阳性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel组的总生存期为25.0个月，安慰剂+ nab-paclitaxel组为15.5个月。

       图片来源：NEJM

       这些数据表明，Tecentriq+nab-paclitaxel在ITT人群和PD-L1阳性亚组中有效延长了转移性TNBC患者的无进展生存期。

       图片来源：NEJM

       安全性方面，Tecentriq与nab-paclitaxel联合用药的安全性与各个药物已知的安全性相一致。

       据悉，FDA也已在去年授予了Tecentriq联合化疗一线治疗TNBC的优先审评资格。

       除Tecentriq外，据医药魔方全球新药库显示，默沙东、BMS、君实也在开发各自PD-1抗体治疗TNBC的潜力。

       总结来说，ADC、免疫治疗、靶向治疗，无论那类疗法的成功都将是TNBC治疗领域的突破，从而为患者提供更多的选择。

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