T细胞在对抗癌症的免疫防御中扮演着重要角色，其激活受T细胞、树突状细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中巨噬细胞上配体-受体（ligand– receptor）相互作用的调节。这些受体-配体对（receptor–ligand pairs）被称为免疫检查点。图1汇总了参与调节抗肿瘤免疫反应的免疫检查点分子[1]。

       其中，CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等属于抑制性受体，作用是抑制T细胞的抗癌反应。目前，靶向这类受体或其配体的一些抗体药物已经获批上市，如大家熟知的PD-1/PD-L1抗体。

       与抑制性受体相对的是“激活性受体“，包括4-1BB、GITR、OX40等，它们的作用是增强T细胞的抗肿瘤活性。

       其中，4-1BB，也叫CD137或TNFRSF9，属于TNF受体家族，主要表达在被激活的淋巴细胞表面，包括T细胞、B细胞和NK细胞。多项临床前研究证明了靶向4-1BB的抗体的疗效，一些药物已经在开展临床试验（见表1）。

       表1 4-1BB相关的新药研发进展

       来源：医药魔方NextPharma

       4-1BB目前已知的天然配体4-1BBL属于II型跨膜蛋白，主要表达在抗原提呈细胞上，如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞。利用配体激活4-1BB也可提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。

       2月15日，最新发表于Cancer Research杂志于上的一项研究中[2]，来自美国路易斯维尔大学的科学家们基于4-1BBL设计了一种重组嵌合蛋白SA-4-1BBL，该分子包含了小鼠4-1BBL的细胞外结构域以及一种修改版的核心链霉亲和素（streptavidin）。

       动物实验表明，单独使用SA-4-1BBL能防止多种癌症的发展。

       具体来说，研究人员让从未患过癌症的小鼠接受SA-4-1BBL的单独治疗，然后在不同的时间间隔让小鼠接受宫颈癌和肺癌肿瘤细胞的“挑战”。结果显示，SA-4-1BBL治疗两周后让小鼠接受肿瘤细胞的“挑战”，小鼠受到了最显著的保护（即，阻止肿瘤在体内发展）。SA-4-1BBL产生的癌症免疫预防作用可持续8周以上。

       这是非常令人惊讶的发现，因为，一般来说，免疫系统是在肿瘤形成一定“规模”后才能识别出肿瘤的危险性，然后，产生适应性的肿瘤特异性响应来消灭被识别的肿瘤。

       那么，SA-4-1BBL究竟是如何发挥癌症“预防”作用的呢？

       研究显示，该分子通过激活CD4+ T细胞和先天NK细胞来产生肿瘤免疫监视系统，从而保护小鼠免受各种从未有过的癌症的侵袭。这标志着，SA-4-1BBL具有癌症免疫预防功能。

       共聚焦显微镜图像显示，SA-4-1BBL(绿色)与免疫细胞(红色)上的受体结合，从而启动对抗癌症的免疫激活级联反应。（图片来源：Universityof Louisville）

       科学家们认为，该研究的新奇之处是，他们证明，SA-4-1BBL能够产生一种特殊的免疫反应，即，在体内“巡逻”，寻找罕见肿瘤细胞的存在，并在癌症在体内“扎根”之前将其消灭。

       “仅仅SA-4-1BBL给药就可以阻止动物模型中肿瘤的形成，这很让人欣喜。据我们所知，这是第一次有研究证明，一种免疫检查点刺激剂（immune checkpoint stimulator）可通过单独用药，激活免疫监视系统，保护机体免受多种肿瘤的危害。”领导该研究的Haval Shirwan教授感慨道。

       Shirwan教授等还认为，尽管该研究只在小鼠中测试了宫颈癌和肺癌，但由于SA-4-1BBL的保护性作用不涉及特定的肿瘤抗原，因此，它可能可有效预防多种肿瘤类型。

       他们计划进一步测试SA-4-1BBL的癌症预防功能。不过，尽管这一概念很吸引人，但临床试验的设计对目标人群提出了挑战。科学家们希望，癌症筛查技术和遗传工具的进步可以帮助识别出患癌高风险个体，然后在这些个体以及检测出癌前病变的人中测试SA-4-1BBL的作用。

       美国一家名为FasCure Therapeutics的公司也参与了这项研究。公司的Esma S. Yolcu博士说：“我们对SA-4-1BBL产生癌症免疫预防的可能性感到非常兴奋。一方面，它的有效性不是只针对某些类型的肿瘤；另一方面，作为一种天然配体，它不会带来**；此外，由于SA-4-1BBL激活的是先天免疫细胞，因此，对于它会带来自身免疫的担忧也大大降低。”

       癌症预防似乎听起来比癌症治疗更值得期待，免疫疗法真的会再次开辟新天地吗？

       我们拭目以待。

       参考资料：

       1# Immunestimulant molecule shown to prevent cancer

       2# 高福/高山/田波合作团队报道4-1BB激活型抗体药物作用机制

       3# Nature深度好文：如何迈向精准免疫治疗时代？最全盘点给你详细解答！

       4# Nature综述：全面回顾“免疫疗法”最新进展！（附一图详解新靶点）

       5# 全球热门靶点新药研发进展（11）：4-1BB激动剂

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