多发性骨髓瘤（MM）是由于骨髓中的浆细胞的异常增生造成的恶性血液癌症。根据英国Decision Resources Group的统计，它是在非霍奇金淋巴瘤之后第二常见的血液癌症。癌变的浆细胞会影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼损坏和肾 脏损伤。在过去的10年里，创新疗法的出现显著革新了MM的治疗方式。而且在药物研发管线中的在研疗法将进一步推动这一领域的疗法开发。近日，发表的一篇文章对这一领域进行了盘点。

       治疗MM的现有疗法

       治疗MM的主要手段包括化疗，非化疗疗法，皮质类固醇和干细胞移植。在过去的10年里，MM疗法的开发取得了长足进步，主要是源于武田（Takeda）和杨森（Janssen）公司联合开发的蛋白酶体抑制剂bortezomib（硼替佐米，商品名为Velcade）和新基公司开发的免疫调节药物lenalidomide（来那度胺，商品名为Revlimid）的出现。Bortezomib和lenalidomide是多种双联和三联疗法的基石。这些疗法表现出的优异临床活性支持它们获批在多种情况下治疗MM。它们可以作为单药疗法，与地塞米松（dexamethasone）构成双联组合疗法，或者相互组合并且与地塞米松构成三联疗法来治疗MM患者。

       其它蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物进一步丰富了治疗MM的武器库。安进公司的carfilzomib和武田的ixazomib都已经获批治疗复发/难治性（R/R）MM。这两款蛋白酶体抑制剂造成周围神经病变的风险更小。而新基公司开发的第三代免疫调节药物pomalidomide已经获批与地塞米松联用治疗R/R MM患者。这些药物都在临床试验中接受检验，力图扩展适用的患者群。

       两款靶向细胞表面抗体的单克隆抗体也已经获批治疗MM。百时美施贵宝（BMS）和艾伯维（AbbVie）联合开发的elotuzumab靶向SLAMF7抗原。它最初获批与lenalidomide和地塞米松联用（ERd），治疗R/R MM患者。它也可与pomalidomide和地塞米松构成三联组合疗法（EPd）。ERd目前在临床试验中用于治疗无法接受干细胞移植疗法的新确诊MM患者。

       杨森开发的daratumumab靶向CD38抗原，最初获批作为单药疗法治疗接受过多种前期疗法的R/R MM患者。目前它在多项临床试验中检验治疗不同类型患者群的疗效，其中包括治疗可以接受干细胞移植疗法的患者。

       治疗MM的在研疗法

       MM的药物研发管线是肿瘤学中最多样化的研发管线之一。其中，B细胞成熟抗原（BCMA）得到了众多生物医药公司的关注，这时一种在骨髓瘤细胞中普遍表达的细胞表面受体。

       ▲MM在研药物研发管线中部分疗法信息（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》，药明康德制图）

       靶向BCMA的在研疗法

       靶向BCMA的方法有好几种。一类是自体靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，它们目前在临床试验中治疗接受过多种前期疗法的R/R MM患者。其中，新基（Celgene）和bluebird bio公司联合开发的bb2121临床进度最快。新基预计将基于名为KarMMa的关键性2期临床试验结果，在2020年递交监管申请。该公司同时在进行一项3期临床试验（KarMMa-3）。bb2121已经表现出卓越的疗效（客观缓解率达到94%）和良好的耐受性。新基还在开发其它两款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，其中bb21217的设计试图改善疗法的持久性。另一款JCARH123是从Juno Therapeutics公司获得的CAR-T细胞疗法。

       其它靶向BCMA的CAR-T细胞疗法包括南京传奇和杨森（Janssen）公司开发的LCAR-B38M和Poseida Therapeutics公司开发的P-BCMA-101。LCAR-B38M在R/R MM患者中达到88%的客观缓解率（ORR）。目前，全球性1/2期临床试验正在招募患者。P-BCMA-101在一个小型试验中达到了的ORR。检验它的关键性临床试验计划在2019年启动。此外，Autolus Therapeutics公司在开发一种靶向两个靶标的创新CAR-T细胞疗法（AUTO2）。

       靶向BCMA的CAR-T细胞疗法的有力竞争对手是靶向BCMA的抗体。靶向BCMA的抗体偶联药物GSK2857916在接受过多种前期疗法的R/R MM患者中达到66%的ORR。虽然这一数值低于bb2121的数值，但是它显著高于carfilzomib和daratumumab单药疗法达到的数值（20-30%）。基于抗体的疗法与CAR-T细胞疗法相比，需要更频繁的治疗，然而，它们具有可以即时使用的优点，而且医生们对抗体类药物更为熟悉。CAR-T细胞可能对更年轻、更健康、疾病进展缓慢的患者更为合适，并且可能提供长期缓解。

       安进公司在开发同时靶向BCMA和T细胞的双特异性T细胞结合器（BiTE）。这款名为AMG-420的疗法目前在1期剂量递增试验中，在剂量时达到70%的ORR。这也是一款可以即时使用的疗法。

       选择性核输出抑制剂（SINE）

       Karyopharm Therapeutics和Ono Pharmaceutical公司联合开发的selinexor是一款“first-in-class”选择性核输出抑制剂（SINE）。它通过抑制核输出复合体的功能，提高抑癌基因产物在细胞核中的水平，从而激发癌细胞的凋亡。目前，这一小分子在研药物在临床试验中与地塞米松或者地塞米松和bortezomib构成组合疗法，治疗R/R MM患者。Selinexor已经获得FDA的优先审评资格，预计在今年4月获得FDA的回复。Karyopharm同时在开发第二代SINE疗法（eltanexor），它目前在早期临床试验中接受检验。

       诱发细胞凋亡药物

       罗氏和艾伯维共同开发的venetoclax和Oncopeptides AB开发的melphalan flufenamide是两款诱发细胞凋亡的药物。Venetoclax目前在与地塞米松联用，或者与地塞米松和bortezomib联用接受检在3期临床试验中治疗R/R MM患者。Melphalan flufenamide与地塞米松联用也在3期试验中治疗R/R MM患者。

       靶向CD38抗体

       赛诺菲和ImmunoGen联合开发的isatuximab在与目前标准疗法联用，治疗不同MM患者群体。其中包括与VRd联用，治疗新确诊的MM患者。它也与pomalidomide和地塞米松联用在3期临床试验中治疗R/R MM患者。在这项名为ICARIA-MM的3期临床试验中，isatuximab组合疗法达到了试验的主要终点，显著提高了患者的无进展生存期。

       未来MM疗法的发展

       目前，治疗MM的主要药物是免疫调节药物（包括thalidomide, lenalidomide and pomalidomide）和蛋白酶体抑制剂（包括bortezomib, carfilzomib and ixazomib）。随着新药研发的进展，预计到2022年，诱发细胞凋亡疗法，SINE疗法和靶向BCMA的疗法将获批上市。而靶向细胞表面受体的疗法（包括daratumumab, elotuzumab和isatuximab）的应用范围将进一步扩展。我们期待更多新药好药能够获得批准，为MM患者带来更多治疗选择。

       参考资料：

       [1] The multiple myeloma drug market. Retrieved February 22, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00031-w

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