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安全警告&优先审评——JAK抑制剂的曲折与纷争

https://www.cphi.cn   2019-03-14 10:13 来源:CPhI制药在线 作者:药行

3月26日,FDA对辉瑞的重磅药Xeljanz 10 mg剂量的安全隐患发出正式警告,此举可能会对其销售额产生严重影响,并可能影响整个JAK抑制剂领域的警报。

       近日,独立委员会宣布10 mg 剂量的tofacitinib(Xeljanz)相比于5 mg剂量组以及TNF-α抑制剂肺栓塞率和死亡率增加。3月26日,FDA对辉瑞的重磅药Xeljanz 10 mg剂量的安全隐患发出正式警告,此举可能会对其销售额产生严重影响,并可能影响整个JAK抑制剂领域的警报。

       艾伯维的Upadacitinib和新基公司的Fedratinib相继获得FDA的优先审评资格,JAK抑制剂的新一轮厮杀即将开始。

       1、JAK激酶

       JAK激酶含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域,因此以罗马双面神命名,称Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员,他们成对地结合在特定的细胞因子受体上,参与不同细胞因子介导的信号通路。这种不同受体对JAKs的选择性使用决定了JAKs激酶各亚型在体内的不同生理功能。JAK1、JAK3和TYK2多与自身免疫性疾病相关,而JAK2对于驱动干细胞变成红血球和血小板有重要作用,JAK2突变可驱动骨髓增生性肿瘤。

       2、获批的JAK抑制剂

       • Xeljanz(tofacitinib)

       2003年,tofacitinib首次报道于science杂志,其初始作为选择性JAK3抑制剂开发,但之后发现对JAK1亦有同等的抑制作用。鉴于在类风湿性关节炎中的显著疗效,2012年tofacitinib被FDA批准用于对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度类风湿性关节炎(RA)的治疗,成为首个上市的JAK抑制剂。2017年和2018年又相继增加银屑病关节和溃疡性结肠炎两个适应症。

       Xeljanz是辉瑞的重磅药物之一,2017年全球销售额达13.45亿美元,2018年前三个季度销售额10.2亿美元,较2017同比增长9.1%。但其毒副作用并非近期才被关注,整个开发和商业活动中,tofacitinib的安全问题一直困扰着辉瑞,在欧洲的审批过程中,EMA曾拒绝过辉瑞的上市申请,直到2017年才认可辉瑞的补充结果,同意其在欧盟上市。

       • Olumiant (Baricitinib)

       Baricitinib为JAK1/JAK2抑制剂,于2017年3月被首先EMA批准用于MTX治疗不足的中重度RA,然而其在FDA的上市申请之路确是一波三折。2017年4月,FDA拒绝Baricitinib的上市申请,称礼来需要提供更多的数据才会重新考虑他们的决定。FDA的主要关注点在于其安全性和合适的给药剂量。根据礼来的说法,FDA的拒绝申请主要出于对Baricitinib安全性的担忧,因为7项II期和III期临床研究中有两项出现血管栓塞事件。而事情的转机出现在Scott Gottlieb上任后。在Scott Gottlieb到任后,FDA逆转了三个被拒绝药物的命运,Baricitinib就是其中之一。2017年8月,FDA同意礼来在没有新临床研究的情况下重新提交上市申请资料,这反映了FDA对一种新药获批立场的重大转变。2018年4月,FDA召开关节炎咨询委员会会议,对Baricitinib进行审评,FDA内部仍就4 mg规格的安全性提出了质疑,最终2 mg规格的Baricitinib被FDA批准上市用于已接受一种或多种TNF-α拮抗剂反应不足的中重度RA的治疗。目前过敏性皮炎、SLE、秃斑等适应症正处于临床III期阶段。

       • Jakavi(Ruxolitinib)

       Ruxolitinib为诺华和Incyte共同开发的JAK2抑制剂,分别于2011年和2014年被FDA批准用于骨髓纤维化和红细胞增多症的治疗,是FDA批准的首个治疗骨髓纤维化药物。Incyte保留美国的权益,商品名为Jakafi;而诺华拥有欧洲、日本和中国的权益,应用商品名Jakavi。Ruxolitinib 分别于2012年8月、2014年7月和2017年3月被EMA、PMDA和CFDA批准,于欧洲、日本和中国上市。目前移植物抗宿主病已完成III期临床研究,处于Pre-NDA阶段。

       3、在研的JAK抑制剂

       • Upadacitinib

       Upadacitinib是艾伯维开发的选择性JAK1抑制剂, 2018年底,艾伯维向FDA和EMA提交上市申请,2019年2月19日获得FDA的优先审评,预计将于2019年第三季度做出审评决定

       该次上市申请主要基于一项名为SELECT-COMPARE的多中心、随机、双盲研究临床III期研究。试验结果显示该研究达到主要终点:在治疗第12周,与安慰剂组相比,Upadacitinib治疗组达到ACR20和临床缓解患者比例显著提高。此外,该研究也达到了所有次要终点,包括低疾病活动度、ACR50缓解等等。安全性方面,并未再出现死亡病例,最常见的严重不良事件为感染,未发现新的安全信号。

       EvaluatePharma预测,upadacitinib在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元,成为全球第五大畅销抗风湿药物。

       • Fedratinib

       3月11日,新基公司宣布所提交的用于治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂fedratinib的上市申请已被FDA受理,并被授权优先审评资格,预计将于第三季度做出审评结论。本次NDA申请是基于II期试验JAKARTA2,和关键III期试验JAKARTA的结果。两项试验都达到主要终点-脾 脏缓解率(脾 脏尺寸达到35%以上减少的患者比例)。对于作为次要终点的症状缓解率,ruxolitinib在两个实验中约为32%,而fedratinib的缓解率则在50-60%之间,几乎是ruxolitinib的两倍。

       Fedratinib为高选择性JAK2抑制剂,比对JAK1和JAK3的选择性高35,334倍。Fedratinib之前由赛诺菲开发,2013年,在III期临床试验中有8名患者出现韦尼克脑病。这是一种风险极高的罕见神经疾病,与维生素B1缺乏相关。FDA随即宣布该临床试验暂缓进行,并提出相关建议,而 Sanofi决定终止对fedratnib的进一步开发。2016年John Hood博士创立Impact Biomedicines,从赛诺菲拿回fedratinib的许可。通过搜寻临床暂缓相关的试验数据,Impact得出神经系统的结果与药物无关的结论,并于2017年向FDA呈报分析结果。最终FDA解除了Fedratinib的临床限制。2018年Impact Biomedicines被新基公司以70亿美元收购。

JAK抑制剂

       4、结语

       JAK家族可谓是药物靶点中的名门望族。靶向JAK1/2/3的药物已获批,而TYK2近年也备受青睐。尽快如此,伴随JAK抑制剂的安全性问题也源源不断,研发获批之路漫漫而曲折。前有Baricitinib 在FDA获批的一波三折、Upadacitinib临床中出现的两名死亡病例以及Fedratinib的起死回生,现有Tofacitinib面临的肺栓塞风险和死亡率增加的安全警告,JAK抑制剂的安全问题再度引起监管机构和制药公司的高度关注。一方面,在研的JAK抑制剂是否也会出现辉瑞公司面临的同样问题,这势必引起FDA的重视;另一方面,如果新的JAK抑制剂中任何一个与tofacitinib疗效相当又具有更好的安全性,将有机会取代tofacitinib成为下一个JAK领域的重磅药物。

       高剂量tofacitinib肺栓塞风险和死亡率增加的原因尚未清楚,JAK1表达广泛,而JAK3仅表达于造血系统中,理论而言,选择性抑制JAK3可达到精确而有限的免疫抑制效果,可减小广泛抑制的毒副作用。高选择性的共价JAK3抑制剂PF-06651600正处于临床IIb/III期研究阶段,期待有积极的结果。

       参考资料:

       1、 endpoint news

       2、 Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57 (12), 5023.

       3、 Nature Reviews Immunology 2003, 3 (11), 900.

       作者简介:药行,药化博士,搜集汇总各种干货,长期关注国内外医药研发和市场动态。

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