在小分子药物开发中，其中很重要的一项研究内容就是构效关系研究。而在药物分子中，"牵一发而动全身"的例子比比皆是，一个片段、一个基团乃至一个原子的改变都有可能对分子的生物活性带来巨大的改变，简言之就是：结构决定性质！在此，笔者想以镇静催眠、抗癫痫药物开发为例来探讨"结构决定性质"这个问题。为什么要把镇静催眠、抗癫痫药物开发放到一起讲呢？原因在于这些药物的界限没有明确的界定，往往只是用量有区别。且这些药物主要作用的靶点都是γ-氨基丁酸。

       一．苯二氮卓类药物开发

       首先我们要提到的时第一类镇静催眠药物--苯二氮卓类药物的开发历程。对于该类药物的开发，始于一次偶然的发现。20世纪50年代，研究人员Sternbach在合成反应意外地得到了扩环产物苯二氮卓类分子--氯氮卓，后续地药物开发发现该分子优秀地镇静催眠作用，于是就有了第一个苯二氮卓类镇静催眠药物。该药物1960年首次以商品名利眠宁（Librium）开始用于临床。

       氯氮卓

       利眠宁上市后应用不断增加，1997年的销售额达到了26亿美元。于此同时，药物开发人员在针对该药物进行结构改造，以得到作用更好的药物分子。其中结构改造比较成功的就是大家所熟知的地 西 泮。地 西 泮的结构如下图所示，主要是引入了酰胺键，同时去掉了氯氮卓的氮氧键。地 西 泮在1963年正式进入临床应用（安定），该药物可同时用于镇静催眠和抗癫痫等功用。

       地 西 泮

       但是，地 西 泮的结构决定了其不稳定性，主要表现在以下几点：1.具有酰胺键，该类化学键在水溶液中加热或是酸、碱中不稳定，会造成不可逆的结构破坏；2.亚胺键可在酸性条件下发生断裂，也造成了不稳定因素。

       为此，药物开发人员在地 西 泮的基础上又开发了**（舒乐安定），这个药物分子的巧妙之处在于在地 西 泮1，2位置引入了三氮唑，从而避免了酰胺键断裂的问题。

       **

       但是，**也存在其问题，主要在于该药物作用的时间较长，会影响到用药者第二天白天的**。为此，药物开发人员通过在三氮唑上引入一个甲基得到药物--三 唑 仑，巧妙地解决了这个问题。其原理是，三氮唑上的甲基可以在肝 脏被氧化引入羟基，然后与葡萄糖醛酸结合排除体外。

       三 唑 仑

       二．巴 比 妥类抗癫痫药物开发

       另一类代表性药物时巴 比 妥类抗癫痫药物。药物苯巴 比 妥的结构如下，可用于抗癫痫、镇静催眠、抗惊厥等功用。

       苯巴 比 妥

       苯巴 比 妥的不足在于分子中存在苯基、酯基等脂溶性基团，因而水溶性差，不能开发注射剂。因此，药物开发人员利用苯巴 比 妥酰胺键可以烯醇化的特点，开发了苯巴 比 妥钠药物，由于时钠盐，水溶性非常好，由此解决了苯巴 比 妥本身水溶性不好的问题。

       苯巴 比 妥钠

       苯巴 比 妥和苯巴 比 妥钠进入人体后，均会在肝 脏代谢，但由于这两个药物代谢的关键步骤需要在苯环的4位引入羟基，这一步骤发生是比较困难的，因而苯巴 比 妥的作用时间较长，是一个长效药物。

       异戊巴 比 妥--司可巴 比 妥--硫喷妥钠

       早进一步开发中，研究人员得到了多个巴 比 妥类药物，包括异戊巴 比 妥、司可巴 比 妥、硫喷妥钠等。其中，异戊巴 比 妥由于支链脂肪链的存在，比较容易被氧化引入羟基代谢；司可巴 比 妥由于含有烯基而更容易被氧化引入羟基，代谢速度更快；但药效作用时间最短的是硫喷妥钠，其原因在于硫喷妥中的S原子替代氧，大大提高了分子的脂溶性，进入大脑后会迅速分布到周围脂肪组织，从而降低药物浓度。

       三．二苯并氮杂卓类药物开发

       二苯并氮杂卓类是另一类抗癫痫药物，卡马西平是该类药物的代表药物之一。该药物分子由于结构中含有脂溶性很强的苯环，其水溶性很差；从化学稳定性看，该药物分子容易吸收空气中的水，形成结晶水分子，从而降低药效；其次，两个苯环间的双键容易发生氧化等反应，形成环氧或二聚产物，从而降低疗效，以及会带来毒副作用。

       卡马西平

       为了克服卡马西平的这些问题，药物研发人员开发出了奥卡西平。由下图所示，奥卡西平把卡马西平的双键替代成了羰基，该药物在体内代谢过程是将羰基还原成羟基，从而避免了**的环氧产物的生成。

       奥卡西平

       四．结语

       通过上面的分析，我想大家应该对结构决定性质有了较为深入的了解。确实，在药物开发中，"牵一发而动全身"的情况比比皆是，成功的改构修饰，往往能够开发出更为优秀的药物，了解这些修饰过程，也能为我们药物开发过程提供相应的指导。

       参考文献：

       1. Verrotti A , Iapadre G , Donato G D , et al. Pharmacokinetic considerations for anti-epileptic drugs in children[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2019.

       2. Zhao T , Feng X , Liu J , et al. Evaluate the Efficacy and Safety of Anti-epileptic Medications for Partial Seizures of Epilepsy: A Network Meta-analysis[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2017.

       3. Delanty N , Cavallleri G . Genomics-Guided Precise Anti-Epileptic Drug Development[J]. Neurochemical Research, 2017.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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