新闻事件

      AZN在美国新奥尔良召开的ACC年会上公布了其SGLT2抑制剂达格列净（商品名FARXIGA）上市后三期临床DECLARE-TIMI 58的两个亚组分析结果。在标准疗法背景上、有心梗历史糖尿病患者中，达格列净比安慰剂多降低16%主要心血管事件（MACE）。达格列净也比安慰剂显著降低心衰住院风险，左心室射血不足患者降低36%、正常患者降低24%。这是17，000糖尿病患者参与的DECLARE试验事先设定的两个亚组分析，该试验总结果去年已经公布。在整个试验人群中达格列净比安慰剂未增加MACE风险但并无收益，不过降低17%的心血管死亡和住院风险。今天AZN股票创历史新高。

      药源解析

      SGLT2抑制剂的开发和竞争是个复杂而漫长的故事，听我慢慢道来。糖尿病的表征是血糖升高，但二型糖尿病的核心问题是细胞对胰岛素失敏，所以通过增加胰岛素灵敏度而降糖被认为是一个相对全面的策略。SGLT2负责葡萄糖在肾 脏的重吸收，抑制SGLT2只是令更多血糖从尿中流失。因为没有解决血糖被细胞吸收问题所以这个策略当年并非人人都看好，临床试验中SGLT抑制剂与其它机理药物降糖水平类似，尿路感染、膀胱癌风险曾令达格列净第一次FDA上市申请被拒。强生的坎格列净是第一个美国上市的SGLT2抑制剂，达格列净在施贵宝和AZN的推动下第二个在美国上市。后来施贵宝把整个糖尿病业务卖给AZN而专心开发肿瘤药物，所以现在达格列净已经和施贵宝没有关系。

      当时礼来和BI的恩格列净处于第三的位置，还因为生产问题被延迟上市、哥俩花了几个亿才解决污染问题。当时糖尿病竞争最激烈的领域是DPP4抑制剂，礼来和BI只排名第四，所以在SGLT2这个本来就不太看好的领域排第三肯定不是什么好事。这个时候奇迹出现了，2015年礼来和BI宣布恩格列净在一个叫做EMPA-REG OUTCOME的前瞻性临床试验中显著降低心血管事件。这是历史上降糖药物第一次显示可以降低心血管事件，以前的降糖药、包括DPP4抑制剂只能安全降糖。这个结果令整个SGLT家族有了出人头地的希望，很快FDA把心血管收益加入恩格列净标签。第一个上市的坎格列净也在CANVAS试验中显示的心血管收益，后来获得该标签。默沙东则把Ertugliflozin正在进行的安全性试验人数翻倍改成疗效试验。

      AZN在这种激烈竞争之下必须做出反应。虽然达格列净是第一个上市的SGLT2抑制剂（欧洲）、在美国也是仅晚于坎格列净，但在CV收益上却落后了。这时候AZN采用了一个冒险的策略，在CVOT试验中招募了60%的无心脏病史糖尿病患者，而恩格列净试验患者都有心脏病史、坎格列净试验患者70%有心脏病史。毫无疑问轻度患者出现严重MACE几率更低、看到疗效机会更小，事实上达格列净在DECLARE整个人群并未显示降低CV风险。但是AZN在DECLARE试验揭盲前加入了第二个终点，即心血管死亡和住院。这是和Imfinzi的Pacific试验一样的神来之笔，因为达格列净达到了这个终点。虽然对死亡影响不大、主要是降低了住院事件下降，但这令达格列净成为在一级预防成为数据最完整的SGLT2抑制剂，去年达格列净销售增长30%。今天的这两个亚组分析结果也令该产品在二级预防有了与恩格列净的竞争资本，坎格列净虽然也降低CV风险但因增加截肢风险去年销售反而下降了20%。

      到现在为止业界也不清楚SGLT2抑制剂从哪练就的这个武功，但基本肯定与降糖无关。因为CV疗效从开始用药就出现，而且收益主要来自对心衰的影响，血糖影响没这么快速、也不应该这么狭窄。当然心衰本身也是一个非常难控制的疾病、这个疗效不能小看。过去20年只有Entresto是个重要心衰新产品，曾被基于厚望的Serelaxin已经退役。SGLT2也改变了安全降糖就可以横行霸道的江湖规矩，现在心血管收益已经成为糖尿病治疗的新方向，后来GLP激动剂也多次显示有CV收益但不是来自心衰。SGLT2这个最简单粗暴的降糖机理反而成为第一个显示心血管收益的糖尿病药物出人意料，与此类似在IO领域组合药物开发中PD-1/化疗组合也比其它更优雅的组合效果更好。现在新药发现的理性成分还很有限，设计与产出之间的巨大黑洞虽然多数情况令厂家欲哭无泪、但偶尔也会发生SGLT2这样的浪漫故事。这个故事也说明复杂疾病药物的竞争并非一球定胜负，暂时落后仍有翻盘机会、要做好打持久战的准备。

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