全球大约有几千万名的阿尔茨海默病患者。阿尔茨海默病患者的两大重要病理特征为大脑中的淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经细胞中tau蛋白聚集导致的神经原纤维缠结。

       Aβ的分子量约4kDa，由β淀粉样前体蛋白水解而来，在神经细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经**作用。1984年，科学家在阿尔茨海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白沉淀，随后，学界在Aβ和阿尔茨海默病之间建立了联系。

       Tau蛋白基因位于人17号染色体长臂。1988年，Claude Wischik从患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白，首次试图证明Tau蛋白可能是导致阿尔茨海默病的原因。后续研究发现，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸基；阿尔茨海默病患者脑中的Tau蛋白含5～9个磷酸基，异常过度磷酸化导致Tau蛋白与其它蛋白聚合造成中枢纤维化，而这种纤维强度和阿尔茨海默病的严重程度正相关。

       近日Biogen因为疗效证据不足终止了aducanumab的两项III期研究，再次引起业内轰动。越失败，越努力。根据DealForma数据库的信息，虽然困难重重，但从BD角度来看，阿尔茨海默病领域的大交易从未停歇，主要也是由几家制药巨头来主导。

       DealForma数据库跟踪的2018年制药领域发生的126项交易中，有27项与阿尔茨海默病相关，交易总金额达到88.97亿美元（见下图）。2018年TOP10交易中，有6项与阿尔茨海默病有关，总金额达到75亿美元，不过首付款给的比较低，总计6.49亿美元，不到10％。

       另根据DealForma的数据，过去10年里，阿尔茨海默病领域的交易总金额高达195亿美元，预付金总计达24亿美元。总体来看，阿尔茨海默病领域单项交易的趋势是首付款在降低，而里程碑金额不断飙高。

       2008年9月，辉瑞向Medivation支付了2.25亿美元的首付款，把宝押在了一款早在1983年就作为抗组胺药在俄罗斯销售的Dimebon（latrepirdine）身上，但是经过6个月的III期临床试验后，辉瑞即在2010年3月宣布，Dimebon在改善阿兹海默症患者认知功能衰退及行为问题方面几乎没有任何疗效。这笔失败的交易也是阿尔茨海默病历史上首付款的一项。

       在万众期待的anti-Aβ药物Solanezumab失败之后，礼来把目光转移到Tau蛋白上面。2018年12月13日，礼来和AC Immune宣布达成总额20亿美元的协议，合作开发抑制tau蛋白聚集的小分子抑制剂ACI-3024，用于治疗AD和其它神经退行性疾病，首付款为1.3亿美元。虽然数字不如上面辉瑞支付的高，但是要知道这个项目在当时可还处于临床前阶段。

       2018年阿尔茨海默病领域交易金额TOP10

       2019年1月31日，AC Immune的另一个巨头合作伙伴罗氏无奈宣布提前终止另一款anti-Aβ药物crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD研究。

       直到近日Biogen的aducanumab失败，业内对于Aβ的信心可以说是已经接近破灭。

       Aβ挫败之后，tau能否破茧成蝶？

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