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       今天（3月29日）Madrigal 宣布其甲状腺beta受体激动剂MGL-3196 (resmetirom)将开始NASH三期临床试验。这个三期将招募约2000位2、3期纤维化的NASH患者，比较使用一年80、100毫克两个剂量resmetirom与安慰剂对NASH影响。一级终点为无纤维化恶化但降低至少2点NAS分点、肝细胞空泡化消失，关键二级终点包括无NASH恶化但改善至少一点纤维化和LDL降低。前900位患者数据将作为加速审批申请依据。昨天另一家开发甲状腺beta受体激动剂的Viking Therapeutics以会议摘要形式公布了VK2809在一个非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期临床试验结果，患者使用12周5毫克VK2809肝脂肪蓄积下降54%、与10毫克的57%类似，安慰剂为9%。

       药源解析

       NASH可能是现在技术可及范围内的慢性病市场。根据MDGL的估算仅美国就有400万1B到3期和50万4期的NASH患者者，轻度NASH和NAFLD患者更是多达2000万。最近几年吉利德、施贵宝、艾尔健等大药厂都收购不少NASH资产，去年辉瑞、诺华两巨头宣布将共同开发NASH组合疗法，更增加这个领域热度。和阿尔茨海默病等其它严重慢性病比，NASH似乎在技术上更触手可及。Intercept的FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）上个月在三期临床显示可以改善纤维化，说明NASH已经在制药业武器的射程之内。但是这个产品的副作用可能会严重限制其市场表现。

       虽然Ocaliva的成功给了业界很大信心，但除了FXR外现在多数技术还不足以撼动NASH。上个月吉利德科学的ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）成为第一个在三期临床失败的NASH药物，吉利德的另一个药物LOXL2抗体simtuzumab (SIM)也已经停止开发。前两天诺华与合作伙伴Conatus的泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan失败了第三个二期临床， 法国NASH厂家Genfit在核心产品PPAR激动剂elafibrinor 的RESOLVE-IT试验即将结束之前在纳斯达克IPO也被认为是信心不足。ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等技术还在早期，能出息到什么样现在不好说。

       所以甲状腺beta受体激动剂现在看可能是最有竞争力的NASH机理。甲状腺素是调节代谢的一个关键激素，但因为功能太多、系统给药副作用太大。甲状腺素受体是核受体、有四个亚型，其中影响脂肪代谢的beta-1主要在肝 脏表达。早就知道甲状腺素受体激动剂显著降低胆固醇，但安全性一直是个关键障碍、尤其是心脏**。VK2809是一个甲状腺素类似物的前药，同位素标记实验显示该产品主要分布在肝 脏，肝 脏代谢释放原药速度也高于其它组织。化合物本身对alpha受体有20倍左右选择性，这些因素令VK2809有一定安全窗口。昨天公布的低剂量组疗效与高剂量组类似可能进一步扩大治疗窗口，所以是个利好消息。

       Resmetirom化学结构完全不同，虽然活性低于VK2809、但对alpha受体的选择性几乎一样。在较短（12周）的二期中resmetirom比安慰剂多降低NASH患者~25%的肝脂肪蓄积（36%对10%）这虽然低于VK2809但二者人群不同（VK2809是NAFLD），另外这个药物还将开始一个早期NAFLD的降脂三期临床。NASH的真实世界治疗将依赖组合疗法。现在已经有了Ocaliva的纤维化疗效，甲状腺beta受体激动剂有望显著改善肝脂肪蓄积，这组合拳够NASH喝一壶的。如果上市这两个机理不仅将成为NASH第一代疗法的基石，还可以加速包含其它机理药物组合疗法的开发。

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