肿瘤免疫治疗重大突破！科学家们探索出抗癌新思路

https://www.cphi.cn 2019-04-02 16:07 来源：贝壳社

研究指出，在TME（肿瘤微环境）中，细胞外K+（钾离子）的浓度增加，将使得T细胞处于类似饥饿的自噬状态，并因此失去攻击癌细胞的能力；而有趣的是，K+也将使得T细胞保持干性（stemness，干细胞样特性），这又对过继性T细胞治疗的疗效非常可观。

近日，Science杂志上一篇以“T CELL RESCUE”为题的封面论文引起了业界的广泛关注。

“拯救T细胞”，标题简洁而醒目。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立癌症研究所（NCI）共同完成，癌症免疫专家Nicholas Restifo博士参与并领导。

“该研究能够帮助了解癌症免疫疗法的运行机制，并可为创造高效、长效的疗法指明道路”，美国国家癌症研究所（NCI）在官网这样写道。

“饥饿”导致T细胞失去对癌细胞的攻击力

继化疗、放疗之后，以PD-1/PD-L1疗法和CAR-T疗法为代表肿瘤免疫治疗开始逐步走进临床，癌症患者似乎再度看到一丝希望。

2017年，FDA先后批准了两项CAR-T产品，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体药物也有多款上市；2018年，肿瘤免疫治疗获医学生理学诺贝尔奖。

然而遗憾的是，希望依旧只属于少数人。数据显示，免疫疗法的有效率为25%-30%，大部分癌症患者对免疫疗法并无反应。拿CAR-T疗法来说，其对白血病、淋巴瘤的治疗有一定效果，但在实体瘤的治疗上，其目前还未见到更好成效。

T细胞被认为能够保护人体免受癌症的攻击，其通过淋巴和血液循环，在免疫器官和组织中发挥免疫功能。但值得注意的是，即使是对免疫治疗没有反应的癌症患者，其肿瘤周围依旧能够发现大量免疫T细胞，但是这些T细胞往往表现“安分”，并未能够对癌细胞发动攻击，反而表现出“精疲力尽”，死亡，甚至被“策反”。

有科学家认为，抗癌T细胞功能耗竭、反应性能低与慢性抗原暴露、肿瘤特异性抗原表达不佳、缺氧、营养物质或底物缺乏和/或肿瘤微环境(TME)中的其它抑制性机制密切相关。

此前，Nicholas Restifo博士团队就在研究中发现，死亡的癌细胞会释放高浓度钾离子，肿瘤周围的T细胞则因此丧失攻击癌细胞的能力。

在最新的science封面论文中，Nicholas Restifo博士团队通过对常规免疫治疗失败肿瘤的实验分析，进一步发现并解释了其背后原因。原来，TME中不断堆积的K+，如果浓度过高，就会严重影响T细胞的代谢，导致其营养摄取和功能性能量受限，也就无法从周围环境摄取营养。没有足够营养摄入的T细胞，自然对肿瘤无能为力。

K+能够对T细胞产生多种影响

（图片来源：science）

而处于“饥饿”中的T细胞将更容易导致自噬，从而进一步将将细胞内钾离子释放到细胞外，增加其浓度，并形成恶性循环。此外，高浓度K+还将使得可用于组蛋白修饰和进行性分化所需的表观遗传辅因子缺乏，无法分化。因此，面对癌细胞蔓延与生长，T细胞完全失去战斗力，束手无策。

“干细胞状态”T细胞有望提高肿瘤免疫治疗效率

有趣的是，高浓度K+虽触发了T细胞的“饥饿响应”，但却也触发了T细胞的干细胞样特征。

此次研究也表明，将T细胞暴露于高钾环境或用药物处理模拟高钾效应，有望使癌症免疫治疗更加有效。

近年来，新型免疫疗法——“过继性T细胞疗法”开始兴起，其需从患者体内分离出肿瘤浸润的免疫T细胞，在体外不断扩增，并将T细胞大军输回患者体内，以求对肿瘤发起凶猛的攻击。

该治疗模式下，体外培养的T细胞能否保持干性成为能否成功的关键。

而此次研究发现，高浓度K+可使T细胞保持在“干细胞状态”（stem-like state），在保持分裂的基础上，其具有强大的自我复制的能力，以及分化潜能。因为在高浓度K+下，T细胞营养物质吸收减少，导致功能性热量限制状态，该状态可延长细胞寿命，诱导自噬，提高线粒体质量控制，支持干细胞活性。

研究中，Restifo博士团队将处于“干细胞状态”中的T细胞从肿瘤中分离出来，在实验室进行大量扩增，再进行回输治疗。而结果显示，这些干细胞状态”的T细胞可以分化为进攻肿瘤的杀伤性细胞。

在黑色素瘤小鼠体内的试验中，研究人员从肿瘤组织中分离T细胞，在体外进行高浓度K+处理扩增，再回输到小鼠体内。结果显示，未接受任何T细胞治疗的小鼠，20天内全部死亡；接受普通T细胞输注治疗的小鼠，治疗30多天后，死亡率约为80%；而输注了经过K+离子影响的T细胞的小鼠，30多天的存活率达到，并有效控制了肿瘤的发展。

经过K+处理后，小鼠模型展现的惊人结果