抗体核酸偶联技术获A轮支持

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来源：美中药源

2019-04-04

今天抗体核酸偶联（ARC）技术公司Dyne宣布获得Atlas、MPM、Forbion等风投的5000万美元A轮支持。

新闻事件

今天抗体核酸偶联（ARC）技术公司Dyne宣布获得Atlas、MPM、Forbion等风投的5000万美元A轮支持。Dyne的核心技术叫做FORCE?，用ARC靶向递送罕见肌肉组织疾病，包括骨骼肌、心肌、平滑肌疾病。其主要资产是一个一型强直性肌肉失养症（DM1）的ARC。这个疾病因为一个叫做DMPK的基因变异造成，美国有4万病人、目前无疾病逆转药物。

药源解析

无论大分子小分子药物开发现在的技术找到能调控目标靶点的化合物相对容易，但选择性调控目标靶点而不影响正常组织或同源蛋白仍然是新药发现的核心问题。靶向递送是药物获得治疗窗口的一个关键技术，因此成为药物研发的一个重要方向。抗体与抗原结合后可能被内化，所以抗体偶联药物（ADC）是一个靶向递送的策略。ADC已经是个相对成熟技术，有多个上市药物。受体介导吞饮(REM)是荷尔蒙、蛋白、病毒进入细胞的重要机理，这个经过演化压力优化的过程也可以用来递送药物。如Endocyte的叶酸-药物偶联平台2012年曾与默沙东达成总值十亿美元的合作，共同开发当时的主打产品Vintafolide。去年诺华21亿美元收购了Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。

但抗体核酸偶联还在早期。虽然设计上看ARC与ADC思路一致，但这里面有几个核心障碍。一是RNA是极性很高，所以内化时通过细胞膜阻力更大。二是与ADC不同，ARC进入细胞释放的RNA药物要找到特定区域的RISC复合物才能降解目标RNA，但对这个过程的理解现在存在不少空白。三是找到在目标组织表达足够高的抗原是个挑战。虽然组织特异性抗原是有、ARC可以达到一定组织选择性，但ARC不仅需要组织选择性、还要与其它清除机制竞争。即使组织选择性足够高，但如果只有极少量药物进入组织还是麻烦。四是内化效率，如果不能内化整个计划破产。五是选择性，ADC的经验表明抗原介导内化并非唯一进入细胞机制、导致选择性下降。最后，ARC画起来容易做起来难。这是一类高度复杂的药物，大规模生产纯化是个不容忽视的技术障碍。

Dyne的公开信息不多，没有说具体靶向哪个抗原和链接方式。早期的ARC依靠RNA与抗体的非共价结合，但这个技术比较粗糙、难以精准控制载药量，聚合也是问题。后来罗氏开发了通过共价链接的Thiomab技术，大大改善了药物性质和载药量控制，每个抗体可精确链接1个或者2个RNA。但与其它RNA递送技术如脂质体递送比ARC的效率目前较低，经常无法敲低目标A。除了内化速度慢、进入细胞后内体逃逸效率太低是个重要问题，令RNA药物无法到达细胞质与RISC结合。最近Avidity Biosciences 宣布他们的ARC在动物模型可以敲低90% 的肌肉生长抑制素mRNA，但这个结果尚未正式发表。

靶向递送RNA药物的最可靠技术还是与肝细胞受体ASGPR结合的GalNac多糖配体偶联RNA。ASGPR不仅在肝细胞选择性表达，而且表达非常高、每个细胞有50万个拷贝，远高于一般膜受体的1-10万个拷贝。不仅如此，每个ASGPR受体还可以运载200次GalNac偶联药物、而且速率也高于其它受体。ASGPR是肝脏回收多糖代谢产物的机制，所以吞吐量是经过优化的。ARC要在肝以外组织找到一个类似ASGPR的抗原难度很大，不过这正是Dyne拿到5000万美元要去做的事。过去几年RNA药物开发进展迅速，除了直接注射到脊髓液的SMA反译核酸药物SPINRAZA、去年静脉滴注的hATTR 药物Onpattro也批准上市。通过系统给药治疗肝以外疾病将是RNA药物研发的下一个关键进展，这个目标需要依靠GalNac以外机理去实现。

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