作为一种全新的靶向治疗策略，以VEGF-VEGFR为靶点的抗血管生成药，将肿瘤血管微环境作为切入点，一方面可切断肿瘤细胞的营养来源，抑制肿瘤生长；另一方面纠正肿瘤血管异常的结构和功能，增加抗癌药物的通透率，提高抗癌效果。

       抗血管生成药物主要分为两大类：一类是大分子单抗，如贝伐珠单抗；一类是小分子酪氨酸酶抑制剂，如阿帕替尼、安罗替尼、呋喹替尼等。

       表1 抗血管生成靶向药物

       安维汀虽吸金5000亿，高价仍限制可及率

       贝伐珠单抗（安维汀）作为全球首个抗血管生成的单抗药物，通过与VEGF结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，发挥抗血管生成及抗肿瘤的作用，其已经广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等多癌种的治疗。上市15年，全球销售额已达约5000亿元（770亿美元），已经成为欧美市场抗肿瘤治疗的基础用药。

       图2 贝伐珠单抗全球销售额

       2010年，安维汀在国内上市。自上市后，其销售额一直保持稳定增长。2017年年底，安维汀出现大幅降价，并纳入医保，但高昂的药品单价还是明显限制了药物可及率，适宜人群中的使用率不足20%。

       图3 我国贝伐珠单抗PDB销售额

       安维汀国内生物类似药将加速上市

       贝伐珠单抗专利将在2019年到期，其生物类似药的研发如火如荼，其中进展最快的是齐鲁制药和信达生物。2018年10月，齐鲁制药的QL1101被纳入第三十三批优先审评程序药品注册申请，首个贝伐珠单抗生物类似药将被加速上市。另外，信达生物IBI305、嘉和生物GB222、恒瑞医药BP102、正大天晴TQ-B2302等都在积极进行着III期临床试验。

       表2 国内贝伐珠单抗生物类似药研发进展

       分子替尼类，适应症仍需不断扩充

       肿瘤血管生成是实体肿瘤发展和转移的关键步骤，小分子替尼类的抗血管生成药物，在胞内对VEGF信号通路进行抑制，阻抑肿瘤血管的生成，抑制肿瘤生长。

       阿帕替尼，全球第一个在晚期胃癌中证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药，也是目前晚期胃癌靶向药中唯一一个口服制剂，可明显提高患者的依从性。阿帕替尼上市3年，销售额呈现翻倍增长，加之2017年其被纳入医保，2018年依旧保持强劲增速，预计2020年阿帕替尼市场销售额将突破30亿元。

       图4 阿帕替尼PDB样本医药销售额

       安罗替尼是中国首个、全球唯一获批的晚期NSCLC三线治疗药物，上市之初即被纳入2018版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》。其临床试验结果显示，较安慰剂组患者，安罗替尼组患者的PFS可显著延长3.8个月，OS显著延长2.4个月。随着2018年其被纳入医保报销目录，未来其市场渗透率将进一步提高，销售的峰值有望达30亿元。

       呋喹替尼则是一款名副其实的国产药，较安慰剂组，服用呋喹替尼组的结直肠癌患者的生存期可显著延长2.7个月，且肝 脏**为同类药。

       在肯定三个替尼药物的同时，也需提出更高要求：目前三个药物的获批适应症均单一，其余多个癌种的适应症急需扩展，各自厂家的相关临床试验均紧锣密鼓地进行中。

       表3 国内抗血管生成TKI靶向药适应症临床进展

       结语

       抗血管生成药物虽仍以细胞内的信号通路为靶点，但不同于EGFR等靶向药物，其不仅针对肿瘤细胞本身，更是针对肿瘤细胞赖以生存的微环境。随着进口抗血管生成单抗药物专利到期，未来国内生物类似药的上市将惠及更多癌症患者：与其它抗癌药物联用，限度抑制肿瘤细胞增殖和转移，实现全面抗癌！

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