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第三代ADC药物研发大动作!上海美雅柯和Synaffix达成1.25亿美元的合作

https://www.cphi.cn   2019-04-12 12:46 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2019年4月10日,上海美雅柯宣布和Synaffix签署共计1.25亿美元的授权协议,上海美雅珂获得获得Synaffix的GlycoConnec和HydraSpace ADC专利技术的非排他性权益,用于第3代ADC的研发。

       2019年4月10日,上海美雅柯宣布和Synaffix签署共计1.25亿美元的授权协议,上海美雅珂获得获得Synaffix的GlycoConnec和HydraSpace ADC专利技术的非排他性权益,用于第3代ADC的研发。

ADC的作用机制

       ADC的作用机制(来源于参考1)

       抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)通过化学键将具有生物活性由连接子连接到单抗上,单抗作为载体将细胞毒素运输到目标癌细胞发挥作用。ADC具有细胞毒素的强大杀伤力和单抗的高度靶向性。

       ADC产品的研发主要包括四个方面,靶点选择、抗体特性、细胞毒素和连接物。1)靶点选择:为降低脱靶**,靶点抗原应在癌细胞中应高表达,而在正常细胞中低表达或不表达。2)抗体特性:IgG对靶点的高选择性及长半衰期使其成为理想的载体,临床研究中应用最多的是人源化或全人源IgG1。3)细胞毒素:小分子药物的细胞**必须极高,作用机制明确,可被修饰,且在抗体溶液中稳定、充分溶解,主要包括DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂。4)连接物:连接物的角色决定其需要在进入或接近癌细胞时可以释放细胞毒素,基于单抗和细胞毒素的特性进行选择,分为可裂解连接物和不可裂解连接物。

       2019年4月10日,上海美雅柯以1.25亿美元购得Synaffix两项ADC平台技术GlycoConnec和HydraSpace,这两项技术可大幅提升ADC产品的有效性和耐受性,创造同类(Best-in-class)第3代ADC。

       GlycoConnec能够利用天然糖基化位点实现毒素定点偶联;而HydraSpace是一种高极性化的连接体技术,可与所有类别的ADC毒素兼容,且能够增加ADC的稳定性以及半衰期。细胞毒素脱靶,即安全性问题一直是ADC药物上市的阻碍,GlycoConnec和HydraSpace平台可以帮助开发更稳定、更安全、更有效的ADC产品。

       上海美雅柯致力于ADC药物的研发,目前已经有3个产品进入临床I期,主要治疗领域有结直肠癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和淋巴癌等。

上海美雅柯的研发管线

       上海美雅柯的研发管线(来源于其官网)

       尽管ADC仅有3部分组成,目前也有近百项ADC的临床研究,但经过30年的发展也仅有4款ADC药物获得FDA批准上市,分别为Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg,其中Mylotarg还有批准-撤出-再批准的曲折经历。

       表1 FDA批准的4款ADC药物

FDA批准的4款ADC药物

       Mylotarg是第一代ADC药物,也是FDA批准的首款ADC药物,其采用的腙连接物具有不确定性和不稳定性,这也导致Mylotarg销售并不好。Mylotarg最初于2000年获批上市,但上市后的一项临床试验表明,Mylotarg与化疗相结合并未表现出比单独化疗更高的生存率和更高的致死**率,因此,2010年Pfizer自愿将此该药物从市场上撤出。

       为克服不稳定连接体的问题,第二代ADC应运而生,即Adcetris和Kadcyla,其采用的二肽连接物和硫醚连接物,具有很好的稳定性,但又碰到细胞毒素脱靶问题。随后学者又开始第三代ADC的研发,主要为获得特异性位点偶联和计量细胞毒素,使用的技术有Thiomab、ThioBridge、引入非天然氨基酸法等,这次合作中的GlycoConnec和HydraSpace均可用于第3代ADC产品的研发。

       参考来源:

       1.Antibody-drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes;

       2.Shanghai Miracogen taps Synaffix's antibody-drug conjugate tech in a deal worth up to $125M

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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