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第三代ADC药物研发大动作!上海美雅柯和Synaffix达成1.25亿美元的合作

https://www.cphi.cn   2019-04-12 12:46 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2019年4月10日,上海美雅柯宣布和Synaffix签署共计1.25亿美元的授权协议,上海美雅珂获得获得Synaffix的GlycoConnec和HydraSpace ADC专利技术的非排他性权益,用于第3代ADC的研发。

       2019年4月10日,上海美雅柯宣布和Synaffix签署共计1.25亿美元的授权协议,上海美雅珂获得获得Synaffix的GlycoConnec和HydraSpace ADC专利技术的非排他性权益,用于第3代ADC的研发。

ADC的作用机制

       ADC的作用机制(来源于参考1)

       抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)通过化学键将具有生物活性由连接子连接到单抗上,单抗作为载体将细胞毒素运输到目标癌细胞发挥作用。ADC具有细胞毒素的强大杀伤力和单抗的高度靶向性。

       ADC产品的研发主要包括四个方面,靶点选择、抗体特性、细胞毒素和连接物。1)靶点选择:为降低脱靶毒性,靶点抗原应在癌细胞中应高表达,而在正常细胞中低表达或不表达。2)抗体特性:IgG对靶点的高选择性及长半衰期使其成为理想的载体,临床研究中应用最多的是人源化或全人源IgG1。3)细胞毒素:小分子药物的细胞毒性必须极高,作用机制明确,可被修饰,且在抗体溶液中稳定、充分溶解,主要包括DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂。4)连接物:连接物的角色决定其需要在进入或接近癌细胞时可以释放细胞毒素,基于单抗和细胞毒素的特性进行选择,分为可裂解连接物和不可裂解连接物。

       2019年4月10日,上海美雅柯以1.25亿美元购得Synaffix两项ADC平台技术GlycoConnec和HydraSpace,这两项技术可大幅提升ADC产品的有效性和耐受性,创造同类最佳(Best-in-class)第3代ADC。

       GlycoConnec能够利用天然糖基化位点实现毒素定点偶联;而HydraSpace是一种高极性化的连接体技术,可与所有类别的ADC毒素兼容,且能够增加ADC的稳定性以及半衰期。细胞毒素脱靶,即安全性问题一直是ADC药物上市的阻碍,GlycoConnec和HydraSpace平台可以帮助开发更稳定、更安全、更有效的ADC产品。

       上海美雅柯致力于ADC药物的研发,目前已经有3个产品进入临床I期,主要治疗领域有结直肠癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和淋巴癌等。

上海美雅柯的研发管线

       上海美雅柯的研发管线(来源于其官网)

       尽管ADC仅有3部分组成,目前也有近百项ADC的临床研究,但经过30年的发展也仅有4款ADC药物获得FDA批准上市,分别为Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg,其中Mylotarg还有批准-撤出-再批准的曲折经历。

       表1 FDA批准的4款ADC药物

FDA批准的4款ADC药物

       Mylotarg是第一代ADC药物,也是FDA批准的首款ADC药物,其采用的腙连接物具有不确定性和不稳定性,这也导致Mylotarg销售并不好。Mylotarg最初于2000年获批上市,但上市后的一项临床试验表明,Mylotarg与化疗相结合并未表现出比单独化疗更高的生存率和更高的致死毒性率,因此,2010年Pfizer自愿将此该药物从市场上撤出。

       为克服不稳定连接体的问题,第二代ADC应运而生,即Adcetris和Kadcyla,其采用的二肽连接物和硫醚连接物,具有很好的稳定性,但又碰到细胞毒素脱靶问题。随后学者又开始第三代ADC的研发,主要为获得特异性位点偶联和计量细胞毒素,使用的技术有Thiomab、ThioBridge、引入非天然氨基酸法等,这次合作中的GlycoConnec和HydraSpace均可用于第3代ADC产品的研发。

       参考来源:

       1.Antibody-drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes;

       2.Shanghai Miracogen taps Synaffix's antibody-drug conjugate tech in a deal worth up to $125M

       作者简介:知行,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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