过去30年来，已经有大量研究探索了营养补充剂在癌症预防中的应用。但β-胡萝卜素（维生素A的一种）、维生素C、维生素E、硒和叶酸的随机临床试验均未证明能有效预防癌症。近年来，维生素D又逐渐成为研究热点。

       《美国医学会杂志（JAMA）》在4月9日同时发表了两篇关于维生素D补充剂对消化道肿瘤患者生存影响的研究，并刊发社论探讨了维生素D在癌症治疗中的作用。

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       SUNSHINE研究：维生素D延缓结直肠癌进展

       此前已经有观察性研究发现，较高的血清维生素D水平与转移性结直肠癌生存改善有关。为了进一步探索高剂量维生素D对转移性结直肠癌治疗作用，来自丹娜-法伯（Dana-Farber）癌症研究所的科学家领导开展了这项2期随机临床试验。

       2012年3月-2016年11月期间，研究人员在美国11个诊疗中心纳入了139名晚期或转移性结直肠癌患者。患者在标准化疗的基础上，随机分为两组，服用4,000 IU/天高剂量（n=69）或400 IU/天标准剂量的维生素D3（n=70），400 IU通常为多维生素补充剂中的剂量。对患者治疗直至疾病进展、毒副作用不耐受或退出研究。

       在中位时间为22.9个月的随访后，虽然高剂量和标准剂量维生素D两组患者的客观缓解率（58% vs 63%）和总生存期（均为24.3个月）没有显著差别，但高剂量维生素D将结直肠癌进展风险显著降低36%，两组中位无进展生存期（PFS）分别为13.0个月和11.0个月。

       高剂量维生素D组的结直肠癌患者疾病进展更缓慢（图片来源：参考资料[1]）

       血液检测显示，高剂量补充剂确实提高了患者体内的维生素D水平。研究开始时，只有9%的患者体内有足够的维生素D。随着治疗的进行，标准剂量组的患者的维生素D水平没有实质性变化，而高剂量组的患者很快达到并维持了维生素D充足的水平。

       研究通讯作者，丹娜-法伯胃肠癌中心临床研究主任Kimmie Ng博士表示，结果令人鼓舞，“据我们所知，关于维生素D补充剂治疗晚期或转移性结直肠癌，这是第一项完成的随机临床试验。”研究人员计划今年晚些时候在数百个临床中心通过更大型的3期临床研究来继续验证这一发现。

       AMATERASU研究：维生素D改善部分消化道癌症的复发或死亡风险，整体影响不明显

       另一项来自日本的随机临床试验同样探索了高剂量维生素D的治疗作用，但覆盖了包括结直肠癌在内的更多消化道癌症。

       研究从2010年开始陆续招募了417名1-3期消化道癌症患者，其中食道癌占10%，胃癌占42%，结直肠癌占48%。患者在肿瘤切除根治手术后，随机接受2000 IU/天维生素D口服胶囊（n=251）或安慰剂（n=166）。

       中位随访时间为3.5年，最长随访时间达7.6年。维生素D和安慰剂组分别有50名（20%）和43名（26%）患者出现癌症复发或死亡，两组死亡人数分别为37例（15%）死和25例（15%）。维生素D组的5年无复发生存率为77%，安慰剂组为69%，虽然维生素D组复发和死亡风险降低24%，但并未达到统计学差异。

       仅在基线血清维生素D水平中等的患者中（图A），补充维生素D降低了5年复发或死亡风险（图片来源：参考资料[3]）

       进一步亚组分析发现，在基线血清维生素D水平中等（20 ng/mL - 40 ng/mL）的患者中，维生素D的5年无复发生存率显著更高（85% vs 71%）。但对于基线血清维生素D水平较低的患者，两组没有显著差别。此外，两组患者的年龄、癌症阶段分配并不平衡，在对年龄调整后，数据显示维生素D将复发或死亡风险显著降低34%。而其他亚组分析中仍然未发现组间差异。

       作者认为，总的来说，补充维生素D并未显著改善消化道癌患者的5年无复发生存率，也没有迹象表明维生素D3对总生存期的益处。

       那么，究竟有用没用？

       在《JAMA》同期刊发的社论中，美国盖泽尔医学院和北卡罗来纳大学的教授们认为，虽然日本的AMATERASU研究看似规模更大，但大多是早期癌症患者，这一点可能削弱了维生素D对于减少复发或死亡的效果。而其实两项研究的发现是相似的，维生素D对疾病进展或复发风险改善的调整后估计值非常相近（36%和34%），都没有显示对总生存的改善。

       此外，人们原本预期体内维生素D水平更低的患者将从维生素D补充剂中获益最多，然而两项研究都不支持这个假设。但也可能说明，对于严重缺乏维生素D的患者，目前的补充剂量还不够高。

       由哈佛大学布莱根妇女医院领导的VITAL研究被称为“迄今为止维生素D对心脏病和癌症影响的测试”，结果显示高剂量维生素D不影响心血管事件或癌症的发生风险，但随着时间的推移，与癌症死亡率下降有关。社论也指出，可能5年的随访时间还不足以显示癌症预防效果。

       在这篇社论中，专家们认为整体而言，高剂量维生素D在研究中初步显示出的抗肿瘤作用，尤其是在胃肠道肿瘤中的效果值得进一步研究。

       当然，在更有力的证据出现之前，这一领域的争议也仍将继续。

       另外，这些研究中的癌症患者都是在专业的医学支持下服用高剂量维生素D，远远高于普通补充剂中的剂量。对于普通人群而言，不推荐盲目大量补充维生素D以预防癌症，昨天报道的膳食补充剂最新研究也建议“食补”更佳。

       参考资料：

       [1] Kimmie Ng, et al., (2019). Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 10.1001/jama.2019.2402

       [2] High-dose vitamin D shows benefit in patients with advanced colorectal cancer. Retrieved April 10, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-04-high-dose-vitamin-d-benefit-patients.html

       [3] Mitsuyoshi Urashima, et al., (2019). Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers. JAMA, 10.1001/jama.2019.2210

       [4] Elizabeth L. Barry, et al., (2019). Vitamin D as Cancer Therapy? Insights From 2 New Trials. JAMA, 10.1001/jama.2019.2589

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