Vitamin D类衍生物药物开发：还有很多宝藏值得挖掘

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作者：觅苓来源：CPhI制药在线

2019-04-17

随着现代药物合成等药物开发技术的提高，Vitamin D已经拥有3000种以上活性合成衍生物，且有许多已经成功上市。下面让我们一起来看一下具体情况。

Vitamin D（维生素D）是一类固醇类衍生物，长期以来被用于佝偻病的预防和治疗，因此也常被称作抗佝偻病维生素。天然维生素D有5种化合物，其中药用最多的为Vitamin D2和Vitamin D3。当然，随着现代药物合成等药物开发技术的提高，Vitamin D已经拥有3000种以上活性合成衍生物，且有许多已经成功上市。下面让我们一起来看一下具体情况。

从开发的历程来看，维生素D的发现得益于人们与佝偻症的抗争。早在19世纪初期，人类就开始使用鱼肝油来治疗佝偻病。但直到20世纪初，佝偻病才被意识到是一种营养缺乏症，但最初被认为是Vitamin A缺乏导致。1930年，德国格廷根（Gottingen）大学的A.Windaus教授首次确定了Vitamin D的分子结构。之后，由紫外线照射麦角固醇而得到Vitamin D2的机制，以及Vitamin D3的结构也相继被发现和证明。由此，人类对Vitamin D的相关应用越来越多。

Vitamin D重要上市衍生物

图一 Vitamin D重要上市衍生物

图一展示了多个Vitamin D的重要上市衍生物，为了方面读者快速了解这些上市分子的主要信息，笔者通过下面表格为大家梳理了这些药物分子的重要方面。

表二 14个重要Vitamin D衍生物相关信息

药物名称	适应症	主要品牌及生产公司
Calciferol（钙化醇，Vitamin D3）	佝偻病等维生素D缺乏疾病的预防	Vigantol（拜耳） Delsterol（杜邦） Duphafral-D3（多家制药公司） Lutavit D3（BASF） Vi-D3 Videkhol Vigosan（多家制药公司）
Ergocalciferol（麦角钙化醇，Vitamin D2）	佝偻病等维生素D缺乏疾病的预防	Drisdol（Validus Pharmaceuticals）
Calcidiol	慢性低钙血症肾性骨营养不良佝偻病	Calderol（Upjohn） Hidroferol（Faes Farma） Dedrogyl（Roussel） Hidroferol（Faes Farma）
Calcitriol	肾性骨营养不良骨质疏松症牛皮癣	Rocatrol（罗氏） Calcijex（Abbott） Rocatrol（罗氏） Silkis（Galderma）
Calcipotriol	牛皮癣	Davionex（利奥制药） Dovonex（Warner Chilcott）
Doxercalciferol	继发性甲状旁腺功能亢进	Hectorol（Genzyme） Redispar（Reddy's Laboratories）
Alfacalcidol	肾性骨营养不良继发甲状旁腺机能亢进骨质疏松症佝偻病	Alfarol（日本中外制药株式会社） Alpha D3（Teva Pharmaceuticals）
Tacalcitol	牛皮癣	Bonalfa（Teijin） Curatoderm（Merck KGaA）
Paricalcitol	继发性甲状旁腺功能亢进	Zemplar（雅培实验室）
Oxacalcitriol	继发性甲状旁腺功能亢进牛皮癣	Oxarol（日本中外制药株式会社）
Falecalcitriol	继发性甲状旁腺功能亢进	Hornel（Taisho Pharmaceuticals and Sumitomo Pharmaceuticals） Fulstan（Kissei Pharmaceuticals）
Eldecalcitol	骨质疏松症	Edirol（日本中外制药株式会社）
Inecalcitol	前列腺癌白血病牛皮癣	Hybrigenics开发，尚未上市
Seocalcitol	前列腺癌肝癌	利奥制药开发，尚未上市

从上表可以看出，Vitamin D类衍生物发展至今，上市药物已不再局限于佝偻病领域，治疗的疾病还包括肾性骨营养不良、骨质疏松症、牛皮癣、继发性甲状旁腺功能亢进等。这些药物的开发公司也包括拜尔、罗氏、强生等众多医药巨头。由此可见Vitamin D衍生物在药物开发中的重要性。

值得一提的是，Vitamin D类衍生物近来还开始了在癌症治疗领域的应用。包括Hybrigenics旗下的Inecalcitol和利奥制药旗下的Seocalcitol均以进入临床开发阶段。

其中，Inecalcitol最初是由Katholieke Universiteit Leuven和Universiteit Gent的科学家团队开发，后被Merck KGaA附属公司Theramex开发用于牛皮癣的治疗；2006年，Hybrigenics获得了该药物分子的全球权利。Inecalcitol做为一个Vitamin D合成类似物，目前临床适应症包括：激素难治性前列腺癌；联合泰索帝（taxotere）治疗急性髓性白血病；中、重度银屑病和慢性淋巴细胞白血病。该药物还在2014年和2015年分别获得了欧盟、FDA的孤儿药认证。另一个Vitamin D衍生物类抗癌分子Seocalcitol也已经作为前列腺癌、肝癌治疗药物进入了临床I期研究。

当然，对于Vitamin D衍生物类药物的开发并不会就此结束，Vitamin D衍生物中定还会有诸多宝藏未被我们发掘，还能服务于更多的疾病领域，而这些宝藏的发现需要我们这些药物开发人员不懈努力。

参考文献：

1. Vitamin D and Its Synthetic Analogs，J. Med. Chem.，2019.

2. 各药物企业网站

作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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